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2011 年度 実績報告書

生後の血管新生、神経新生を制御する分子メカニズムと病態形成

研究課題

研究課題/領域番号 23249020
研究機関名古屋大学

研究代表者

高橋 雅英  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (40183446)

研究分担者 浅井 直也  名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80273233)
榎本 篤  名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (20432255)
村雲 芳樹  名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (40324438)
キーワードGirdin / Daple / Disheveled / Rac / Wntシグナル / 細胞運動
研究概要

Girdinファミリー蛋白であるDapleはWntシグナルに重要な役割を果たすDishevelled(Dvl)の結合蛋白として同定されていた。本研究においてわれわれはDapleがnon-canonicalWntシグナルに重要な役割を果たすことを明らかにした。Dapleを過剰発現するとRacの活性が2倍以上に増強するのに対し、RhoおよびCdc42の活性増強は見られなかった。一方、Dapleの発現をsiRNAでノックダウンするとRacの活性のみが減弱し、RhoおよびCdc42の活性は変化しなかった。DapleによるRac活性の制御にはDvlの結合領域であるDapleのC末端ドメインが必須であることを証明した。以上の結果と一致して、Vero線維芽細胞にDapleの全長cDNAあるいはC末端ドメインを発現させるとラメリポディア形成が有意に誘導され、細胞運動能が亢進した。さらに、Wnt5a依存性のRacの活性化にDapleとDvlの結合が重要な役割を果たしていることも明らかにした。
つぎにDapleによるRacの活性化がどのようなメカニズムで誘導されるかを解析した。DvlはaPKCと結合し、その活性を増強することが知られている。DapleあるいはDapleのC末端領域を過剰発現させるとDvlとaPKCの結合が有意に増加し、aPKCの活性化を引き起こした。さらにWnt5a依存性にDapleがDvlとaPKCの結合を増強することも確認した。Dapleの過剰発現あるいはWnt5a刺激によるRacの活性化はaPKC阻害剤の処理によりキャンセルされた。以上より、DapleはWntシグナルにおいて、Dvlと相互作用することにより、DvlとaPKCの結合を増強し、aPKC活性化を誘導することが明らかになった。今後Dapleが高発現する神経系における機能についてさらに解析を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は研究計画に記載したGirdinのファミリー蛋白であるDapleの機能解析を進めた結果、DapleがWntシグナルのnon-canonical経路に重要な役割を果たすことを明らかにし、当該分野に研究に進展に大きく貢献できたものと考える。Dapleは神経系に高い発現が見られることから、本研究課題の神経新生における役割について新たな知見が得られる可能性がある。

今後の研究の推進方策

現在までに神経特異的あるいは血管内皮特異的にGirdinの発現をノックアウトするコンディショナルノックアウトマスの作製に成功しており、このマウスを用いて今後さらにGirdinの神経新生、血管新生における機能を詳細に解析できるものと期待できる。また、すでに作成済みであるGirdinのAktによるリン酸化部位に変異を導入しだマウスを用いて行動解析を行ったところ興味ある知見が得られつつあり、Girdinの精神・神経疾患の病態形成における意義についてもさらに研究を進める予定である。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Girdin maintains the stemness of glioblastoma stem cells2012

    • 著者名/発表者名
      Natsume, A., Kato, T., Kinjo, S., Enomoto, A., Toda, H., Shimato, S., Ohka, F., Motomura, K., Kondo, Y., Miyata, T., Takahashi, M. and Wakabayashi, T.
    • 雑誌名

      Oncogene

      巻: 31 ページ: 2715-2724

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Partial impairment of c-Ret at tyrosine 1062 accelerates age-related hearing loss in mice2012

    • 著者名/発表者名
      Nobutaka Ohgami
    • 雑誌名

      Neurobiology of Aging

      巻: 33 ページ: 626.e25-626.e34

    • DOI

      10.1016/j.neurobiolaging.2011.04.002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The actin-binding protein girdin and its Akt-mediated phosphorylation Regulate neointima formation after vascular iniury2011

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Miyake
    • 雑誌名

      Circulation Research

      巻: 108 ページ: 1170-1179

    • DOI

      10.1161/CIRCRESAHA.110.236174

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Girdin is an intrinsic regulator of neuroblast chain migation in the Rostral migratory stream of the postnatal brain2011

    • 著者名/発表者名
      Yun Wang
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience

      巻: 31 ページ: 8109-8122

    • DOI

      10.1523/JNEUKOSCI.1130-11.2011

    • 査読あり
  • [学会発表] アクチン結合蛋白Girdinおよびそのファミリー分子による細胞運動制御機構2012

    • 著者名/発表者名
      高橋雅英
    • 学会等名
      第3次対がん10か年総合戦略・文部科学省がん支援活動:合同公開シンポジウム
    • 発表場所
      東京(招待講演)
    • 年月日
      2012-01-30
  • [学会発表] Roles of the Akt substrate Girdin in cancer progression and angiogenesis2011

    • 著者名/発表者名
      Masahide Takahashi
    • 学会等名
      Global Center of Excellence (COE) Program, The 3rd International Symposium
    • 発表場所
      名古屋(招待講演)
    • 年月日
      2011-12-08
  • [学会発表] Aktキナーゼ基質蛋白Girdinの細胞運動における役割2011

    • 著者名/発表者名
      高橋雅英
    • 学会等名
      第70回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋(招待講演)
    • 年月日
      2011-10-05
  • [学会発表] Aktシグナルと細胞運動2011

    • 著者名/発表者名
      高橋雅英
    • 学会等名
      第4回神戸がん研究会
    • 発表場所
      神戸(招待講演)
    • 年月日
      2011-06-24

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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