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2013 年度 実績報告書

睡眠時無呼吸症候群モデル動物における心臓突然死に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 23249038
研究機関東京大学

研究代表者

吉田 謙一  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40166947)

研究分担者 森本 恵子  奈良女子大学, その他部局等, 教授 (30220081)
呉林 なごみ  順天堂大学, 医学部, 准教授 (50133335)
上山 敬司  和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (50264875)
桑平 一郎  東海大学, 医学部, 教授 (60186567)
白井 幹康  独立行政法人国立循環器病研究センター, その他部局等, その他 (70162758)
研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2014-03-31
キーワード睡眠時無呼吸症候群 / 間歇低酸素 / 心不全 / 肺高血圧 / 高血圧 / 加齢 / 虚血 / 閉経
研究概要

睡眠時無呼吸症候群(Sleep Apnea Syndrome, SAS) は有病率、労働中の事故発生率、心血管疾患合併率が高いが、診断・治療が難しく、原因・病態には未解明の点が多い。そしかし、モデル動物作成が難しいことが研究の進展を妨げてきた。私達は、窒素ガス発生装置を利用した独自の間歇低酸素(intermittent Hypoxia: IH)発生装置を開発し、SASの病態モデルラットを多数、再現性よく作成することに成功した。
この装置を用いて、若年ラットをIH曝露すると、細胞内小器官や細胞質局所の分解・再利用を生存に活かすautophagyが誘導され、autophagy阻害により心不全が惹起された。また、成年相当ラットをIH曝露すると、arginaseの活性化、一酸化窒素(NO)産生酵素 (NOS)の活性低下より肺高血圧となった。若年ラットでは、IH暴露によりβ-Adrenenalin受容体を介して誘導型NO産生酵素(iNOS)を発現した単球が肺に動員され、NOの血管拡張作用から肺高血圧の発症が抑制された。さらに、若年高脂肪食負荷ラットをIH曝露すると、凝固系の活性化を伴い肺高血圧を発症した。
閉経モデルである卵巣摘出ラットをIH曝露すると、抵抗血管である腸間膜のNOSが減少し、高血圧となった。しかし、Estrogenを補充すると(若年女性モデル)、NOS減少と血圧上昇が軽減された。
ラット摘出灌流心を用い虚血・再灌流を行うと、2か月齢ラットでは、IHにより虚血再灌流による心筋障害が軽減されたが、8か月齢ラットでは、IHによる心筋保護効果は認めなかった。心筋の遺伝子発現をmicroarray・qPCR・pathway解析すると、2か月齢IH群に心筋保護を説明する変化を認めたが、8か月齢IH群では、細胞周期、細胞死、心血管疾患、炎症に関連する遺伝子群に変化を認めた。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2013 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] MDMA induces cardiac contractile dysfunction through autophagy upregulation and lysosome rupture in rats2013

    • 著者名/発表者名
      Shintani-Ishida K, Saka K, Yamaguchi K, Hayashida M, Nagai H, Takemura G, Yoshida K
    • 雑誌名

      Biochim Biophys Acta (molecular basis of disease)

      巻: 1842(5) ページ: 691-700

  • [雑誌論文] Shirai M, Kuwahira I, Yoshida K.. Intermittent-hypoxia induced autophagy attenuates contractile dysfunction and myocardial injury in rat heart2013

    • 著者名/発表者名
      Maeda H, Nagai H, Takemura G, Shintani-Ishida K, Komatsu M, Ogura S, Aki T, Shirai M, Kuwahira I, Yoshida K
    • 雑誌名

      Biochim Biophys Acta (molecular basis of disease)

      巻: 1832(8) ページ: 1159-1166.

    • DOI

      10.1016/j.bbadis.2013.02.014

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cobalt Protoporphyrin accelerates TFEB activation and lysosome reformation during LPS-Induced septic Insults in the Rat Heart2013

    • 著者名/発表者名
      Unuma K, Aki T, Funakoshi T, Yoshida K, Uemura K
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 8(2) ページ: :e56526

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0056526

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Immunohistochemical study of the autophagy marker microtubule-associated protein 1 light chain 3 in normal and steatotic human livers2013

    • 著者名/発表者名
      Kashima J, Shintani-Ishida K, Nakajima M, Maeda H, Unuma K, Uchiyama Y,Yoshida K
    • 雑誌名

      Hepatol Res. .

      巻: 413 ページ: in press

    • DOI

      10.1111/hepr.12183

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Usefulness of running wheel for detection of congestive heart failure in dilated cardiomyopathy mouse model.2013

    • 著者名/発表者名
      Sugihara M, Odagiri F, Suzuki T, Murayama T, Nakazato Y, Unuma K, Yoshida K, Daida H, Sakurai T, Morimoto S, Kurebayashi N
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8(1) ページ: :e55514

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0055514

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Oxidative stress augments pulmonary hypertension in chronically hypoxic mice overexpressing the oxidized LDL receptor2013

    • 著者名/発表者名
      Ogura S, Shimosawa T, Mu S, Sonobe T, Kawakami-Mori F, Wang H, Uetake Y, Yoshida K, Yatomi Y, Shirai M, Fujita T
    • 雑誌名

      Am J Physiol Heart Circ Physiol.

      巻: 305(2) ページ: :H155-62

    • DOI

      10.1152/ajpheart.00169.2012.

    • 査読あり
  • [学会発表] Heart failure induced by intermittent hypoxia in rat fed high-fat diet.

    • 著者名/発表者名
      前田秀将, 永井恒志, 山口るつ子, 加島淳平, 新谷香, 吉田謙一.
    • 学会等名
      第97次日本法医学会学術全国集会
    • 発表場所
      札幌 ロイトン札幌
  • [学会発表] 睡眠時無呼吸症候群モデルラットの低酸素性肺血管収縮に対するβ1,2blockerの影響

    • 著者名/発表者名
      永井恒志, 奈良明奈, 前田秀将, 吉田謙一
    • 学会等名
      第97次日本法医学会学術全国集会
    • 発表場所
      札幌 ロイトン札幌

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公開日: 2015-05-28  

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