プロテオミクスを用いた難治性消化器疾患の病態解明と新規診断・治療法の確立

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23249043
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 坪内 博仁 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 客員研究員 (60145480)
• 研究分担者: 井戸 章雄 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30291545) ; 桶谷 眞 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (50274816) ; 宇都 浩文 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (20347058)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: プロテオミクス / C型慢性肝炎 / HCV / AIM / 補体C4断片 / ヒト好中球ペプチド / 炎症性腸疾患 / NAFLD

研究概要

プロテオミクスを用いて肝疾患や炎症性腸疾患患者血清中に多く存在する蛋白として、補体C4断片(C4-F)、キニノーゲン断片(Kini-F)、アポトーシス抑制因子(AIM)、ヒト好中球ペプチド(HNP)-1を同定した。血清C4-FはC型慢性肝炎の抗ウイルス効果と関連し、Kini-Fは非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の新しい診断マーカー候補であることを明らかにした。また、血清AIM値は慢性肝疾患の肝線維化と関連し、NAFLDの病態形成に寄与する可能性が示唆された。さらに、マウスモデルの検討で、HNP-1は潰瘍性大腸炎に加えて、NAFLDやアルコール性肝障害の病態進展因子であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Serum levels of apoptosis inhibitor of macrophage are associated with hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C (2014)
  • 著者名/発表者名: Mera K, Uto H, Mawatari S, Ido A, Yoshimine Y, Nosaki T, Oda K, Tabu K, Kumagai K, Tamai T, Moriuchi A, Oketani M, Shimada Y, Hidaka M, Eguchi S, Tsubouchi H
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol 巻: 14 ページ: 27
  • DOI: 10.1186/1471-230X-14-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus NS3/4A protease inhibits complement activation by cleaving complement component 4 (2013)
  • 著者名/発表者名: Mawatari S, Uto H, Ido A, Nakashima K, Suzuki T, Kanmura S, Kumagai K, Oda K, Tabu K, Tamai T, Moriuchi A, Oketani M, Shimada Y, Sudoh M, Shoji I, Tsubouchi H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(12) ページ: e82094
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082094
• [雑誌論文] Ibusuki R, Uto H, Arima S, Mawatari S, Setoguchi Y, Iwashita Y, Hashimoto S, Maeda T, Tanoue S, Kanmura S, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H (2013)
  • 著者名/発表者名: Ibusuki R, Uto H, Arima S, Mawatari S, Setoguchi Y, Iwashita Y, Hashimoto S, Maeda T, Tanoue S, Kanmura S, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H
  • 雑誌名: L-amino acid-defined diet. Liver Int 巻: 33(10) ページ: 1549-56
  • DOI: 10.1111/liv.12203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation of serum levels of complement C4a desArg with pathologically estimated severity of glomerular lesions and mesangial hypercellularity scores in patients with IgA nephropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Sogabe A, Uto H, Kanmura S, Nosaki T, Oyamada M, Tokunaga K, Nishida C, Fukumoto M, Oku M, Nishimoto K, Takenouchi S, Ido A, Shimada Y, Tsubouchi H
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 32(2) ページ: 307-14
  • DOI: 10.3892/ijmm.2013.1390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum prohepcidin levels are potential prognostic markers in patients with multiple myeloma (2012)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi K, Uto H, Ohnou N, Tokunaga M, Tokunaga M, Utsunomiya A, Hanada S, Tsubouchi H
  • 雑誌名: Exp Ther Med 巻: 4(4) ページ: 581-588
  • DOI: 10.3892/etm.2012.663
  • 査読あり
• [雑誌論文] The elevation of serum napsin A in idiopathic pulmonary fibrosis, compared with KL-6, surfactant protein-A and surfactant protein-D (2012)
  • 著者名/発表者名: Samukawa T, Hamada T, Uto H, Yanagi M, Tsukuya G, Nosaki T, Maeda M, Hirano T, Tsubouchi H, Inoue H
  • 雑誌名: BMC Pulm Med 巻: 12 ページ: 55
  • DOI: 10.1186/1471-2466-12-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Difference in serum complement component C4a levels between hepatitis C virus carriers with persistently normal alanine aminotransferase levels or chronic hepatitis C (2012)
  • 著者名/発表者名: Imakiire K, Uto H, Sato Y, Sasaki F, Mawatari S, Ido A, Shimoda K, Hayashi K, Stuver SO, Ito Y, Okanoue T, Tsubouchi H
  • 雑誌名: Mol Med Rep 巻: 6(2) ページ: 259-64
  • DOI: 10.3892/mmr.2012.924
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of hepatitis B virus reactivation in patients receiving immunosuppressive therapy or chemotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Oketani M, Ido A, Uto H, Tsubouchi H
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 42(7) ページ: 627-36
  • DOI: 10.1111/j.1872-034X.2012.00998.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] High serum thioredoxin levels are reduced after tonsillectomy in patients with IgA nephropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Nosaki T, Uto H, Takami Y, Oku M, Fukumoto M, Mera K, Nishida C, Tokunaga K, Sogabe A, Oketani M, Ido A, Kurono Y, Tsubouchi H
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 51(6) ページ: 559-65
  • DOI: 10.2169/inter-nalmedicine.51.6021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human neutrophil peptide-1 aggravates dextran sulfate sodium-induced colitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Uto H, Kanmura S, Sakiyama T, Oku M, Iwashita Y, Ibusuki R, Sasaki F, Ibusuki K, Takami Y, Moriuchi A, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 18(4) ページ: 667-75
  • DOI: 10.1002/ibd.21855
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of hepatitis C virus carriers with persistently normal alanine aminotransferase levels (2012)
  • 著者名/発表者名: Uto H, Mawatari S, Kumagai K, Ido A, Tsubouchi H
  • 雑誌名: Hepat Mon 巻: 12(2) ページ: 77-84
  • DOI: 10.5812/hepatmon.829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly sensitive lens culinaris agglutinin-reactive α -fetoprotein is useful for early detection of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Oda K, Ido A, Tamai T, Matsushita M, Kumagai K, Mawatari S, Saishoji A, Kure T, Ohno K, Toyokura E, Imanaka D, Moriuchi A, Uto H, Oketani M, Hashiguchi T, Tsubouchi H
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 26(5) ページ: 1227-33
  • DOI: 10.3892/or.2011.1425
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum manganese superoxide dismutase and thioredoxin are potential prognostic markers for hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Tamai T, Uto H, Takami Y, Oda K, Saishoji A, Hashiguchi M, Kumagai K, Kure T, Mawatari S, Moriuchi A, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 17 (44) ページ: 4890-8
  • DOI: 10.3748/wjg.v17.i44.4890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sorafenib and hepatic arterial infusion chemotherapy for unresectable advanced hepatocellular carcinoma : A comparative study (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiramine Y, Uto H, Imamura Y, Tabu K, Baba Y, Hiwaki T, Sho Y, Tahara K, Higashi H, Tamai T, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H
  • 雑誌名: Exp Ther Med 巻: 2(3) ページ: 433-441
  • DOI: 10.3892/etm.2011.237
  • 査読あり
• [学会発表] Hepatic fibrosis and apoptosis induced by ethanol administration are exacerbated in human neutrophil peptide-1 transgenic mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Ibusuki R, Uto H, Kozono M, Oda K, Ohshige A, Kumagai K, Mawatari S, Tamai T, Moriuchi A, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H
  • 学会等名: 49th the international liver congress 2014 of the European Association for the Study of Liver Diseases (EASL)
  • 発表場所: London (UK)
  • 年月日: 2014-04-10
• [学会発表] The association between serum levels of apoptosis inhibitor of macrophage and the clinical features of nonalcoholic fatty liver disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Oda K, Uto H, Mawatari S, Tabu K, Ohno K, Toyokura E, Oshige A, Imanaka D, Kumagai K, Tamai T, Moriuchi A, Oketani M, Ido A, Sumida Y, Tsubouchi H
  • 学会等名: The 64th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 発表場所: Washington DC (USA)
  • 年月日: 2013-11-02
• [学会発表] HCV感染者血清中に出現する補体C4断片は抗ウイルス治療効果の分子マーカー候補である (2013)
  • 著者名/発表者名: 馬渡誠一, 宇都浩文, 坪内博仁
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島市
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] プロテオミクスから同定した非アルコール性脂肪性肝疾患の分子マーカーの臨床的意義と新しい診断法の確立 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宇都浩文, 岡上武, 坪内博仁
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島市
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] Hepatitis C virus NS3/4A protease inhibits complement activation through cleavage of complement component C4 (2012)
  • 著者名/発表者名: Mawatari S, Uto H, Kumagai K, Oda K, Tabu K, Ohno K, Oshige A, Imanaka D, Tamai T, Moriuchi A, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H, Sato Y, Suzuki T
  • 学会等名: The 63th annual meeting of the AASLD
  • 発表場所: Boston(USA)
  • 年月日: 2012-11-11
• [学会発表] Serum levels of apoptosis inhibitor of macrophage (AIM) are associated with hepatic fibrosis and insulin resistance in patients with hepatitis C virus-associated liver disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Mera K, Uto H, Sato Y, Yoshimine Y, Oda K, Imanaka D, Saishoji A, Tamai T, Nosaki T, Moriuchi A, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H
  • 学会等名: Digestive Disease Week (DDW)
  • 発表場所: Sandiego (USA)
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] 肝癌患者血清を用いたプロテオミクスで同定したApoptosisInhibitorofMacrophage(AIM)の病態への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宇都浩文, 米良久美子, 坪内博仁
  • 学会等名: 第39回日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] Human neutrophil peptide-1 aggravates hepatic fibrosis in a nonalcoholic steatohepatitis mouse model (2011)
  • 著者名/発表者名: Ibusuki R, Uto H, Arima S, Mawatari S, Iwashita Y, Hashimoto S, Maeda T, Tamai T, Moriuchi A, Setoguchi Y, Oketani M, Ido A, Tsubouchi H
  • 学会等名: The 62th annual meeting of the AASLD
  • 発表場所: San Francisco (USA)
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] Human neutrophil peptide-1はTリンパ球非依存的にDSS腸炎を悪化させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋元慎一, 宇都浩文, 坪内博仁
  • 学会等名: 第53回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] ヒト好中球ペプチド-1はNASH動物モデルの肝線維化を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 宇都浩文, 指宿りえ, 坪内博仁
  • 学会等名: 第15回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2011-10-20
• [図書] Quantitative Proteome Analysis: Methods and Applications (Liver disease-related proteomics) (2013)
  • 著者名/発表者名: Uto H, Takami Y, Kanmura S, Tsubouchi H
  • 総ページ数: 121-142
  • 出版者: Pan Stanford Publishing Pte. Ltd
• [産業財産権] 血中HCV検出方法および抗HCV治療の効果判定方法 (2012)
  • 発明者名: 宇都浩文, 坪内博仁, 馬渡誠一
  • 権利者名: 国立大学法人, 鹿児島大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2012-204395
  • 出願年月日: 2012-09-18