福山型筋ジストロフィーおよび類縁疾患の分子標的治療と病態解明

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23249049
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 戸田 達史 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30262025)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 福山型筋ジストロフィー / レトロトランスポゾン / ジストログリカノパチー / アンチセンス治療 / フクチン / ポストリン酸構造

研究概要

αジストログリカン(αDG)は糖鎖修飾構造を介して細胞外マトリックス蛋白であるラミニンやアグリンと結合している。福山型筋ジストロフィー（FCMD）およびその類縁疾患はαDGの糖鎖修飾異常を病態として共有することからαDG異常症と総称される。
近年ラミニンとの結合に重要なαDG糖鎖修飾構造としてO-マンノースの６位炭素からリン酸ジエステル結合を介して分枝する未知の糖鎖修飾構造（ポストリン酸修飾構造）が注目されている。FCMD患者培養筋細胞やLarge変異マウス骨格筋ではαDGのポストリン酸修飾構造が失われており、fukutinやLargeがこの構造の生合成に関与することが報告されている。
今回我々は複数のαDG異常症モデルマウスを用いた生化学的解析によって、fukutin、Largeに加えてFKRPがポストリン酸修飾に関与することを確認した。また一方で、正常野生型マウスにおいても、肺と精巣で発現するαDGにはポストリン酸修飾構造がないこと、マウス精巣組織でfukutin、FKRP、LARGEの発現は正常であることを見出した。ポストリン酸修飾構造にはαDG異常症における病的意義だけでなく、ラミニン結合能の組織特異性を決定するという生理的意義があると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成24年度までの計画として病態解明が進んでおり、おおむね順調に進展している

今後の研究の推進方策

アンチセンス療法では、有効なAONの至適化が重要である。毒性が低く、効果の高い核酸配列を探求し標的配列の微調整を行う。2,3塩基をずらすだけで効果が劇的に上がる配列もあるため、標的配列（スプライシング受容部位、供与部位、スプライシングエンハンサー、サイレンサー等）を網羅的に検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Modeling Alzheimer's Disease with iPSCs Reveals Stress Phenotypes Associated with Intracellular Aβ and Differential Drug Responsiveness. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Asai M, Tsukita K, ..., Kobayashi K, Toda T, ..., Inoue H.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 2 ページ: 487-496
  • DOI: 10.1016/j.stem.2013.01.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myositis with antimitochondrial antibodies diagnosed by musculus rectus abdominis biopsy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uenaka K, Kowa H, Sekiguchi K, Nagata K, Ohtsuka Y, Kanda F, Toda T.
  • 雑誌名: Muscle Nerve 巻: 47 ページ: 766-768
  • DOI: 10.1002/mus.23730
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation in the C2 domain of protein kinase C gamma associated with spinocerebellar ataxia type 14. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Seki T, Katanazaka K, Sekiguchi K, Kobayashi K, Kanda F, Toda T.
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 260 ページ: 1664-1666
  • DOI: 10.1007/s00415-013-6916-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of protein misfolding/aggregation using polyglutamine binding peptide QBP1 as a therapy for the polyglutamine diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Popiel HA, Takeuchi T, Burke JR, Strittmatter WJ, Toda T, Wada K, Nagai Y.
  • 雑誌名: Neurotherapeutics 巻: 10 ページ: 440-446
  • DOI: 10.1007/s13311-013-0184-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in COQ2 in familial and sporadic multiple-system atrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsui J, Matsukawa T, Ishiura H, ..., Toda T, ..., Tsuji S.
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: 369 ページ: 233-244
  • DOI: 10.1056/NEJMoa1212115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired viability of muscle precursor cells in muscular dystrophy with glycosylation defects and amelioration of its severe phenotype by limited gene expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanagawa M, Yu CC, Ito C, Fukada SI, Hozoji-Inada M, Chiyo T, Kuga A, Matsuo M, Sato K, Yamaguchi M, Ito T, Ohtsuka Y, Katanosaka Y, Miyagoe-Suzuki Y, Naruse K, Kobayashi K, Okada T, Takeda S, Toda T.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 22 ページ: 3003-3015
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel POMGnT1 mutations cause muscle-eye-brain disease in Chinese patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jiao H, Manya H, Wang S, Zhang Y, Li X, Xiao J, Yang Y, Kobayashi K, Toda T, Endo T, Wu X, Xiong H.
  • 雑誌名: Mol Genet Genomics 巻: 288 ページ: 297-308
  • DOI: 10.1007/s00438-013-0749-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathology of Sandhoff disease with p.Arg505Gln in HEXB: application of simulation analysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasui N, Takaoka Y, Nishio H, Nurputra DK, Sekiguchi K, Hamaguchi H, Kowa H, Maeda E, Sugano A, Miura K, Sakaeda T, Kanda F, Toda T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58 ページ: 611-617
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.68
  • 査読あり
• [雑誌論文] 福山型筋ジストロフィー 遺伝子・病態の解明、分子標的治療を目指して (2013)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史, 谷口 真理子(池田), 金川 基, 小林 千浩
  • 雑誌名: 生化学 巻: 85 ページ: 253-260
• [雑誌論文] 福山型筋ジストロフィーの新たな病態と分子標的治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史, 池田 真理子, 小林 千浩
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 76 ページ: 671
• [雑誌論文] 【検査値を読む2013】 遺伝子・染色体検査 先天性遺伝子検査 福山型筋ジストロフィー遺伝子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林 千浩, 戸田 達史
  • 雑誌名: 内科 巻: 111 ページ: 1087
• [雑誌論文] 【サルコペニアとアンチエイジング】 筋肉研究の最前線 筋ジストロフィー (2013)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 雑誌名: アンチ・エイジング医学 巻: 9 ページ: 541-547
• [雑誌論文] Two cohort and three independent anonymous twin projects at the Keio Twin Research Center (KoTReC). (2013)
  • 著者名/発表者名: Ando J, Fujisawa KK, Shikishima C, Hiraishi K, Nozaki M, Yamagata S, Takahashi Y, Ozaki K, Suzuki K, Deno M, Sasaki S, Toda T, Kobayashi K, Sugimoto Y, Okada M, Kijima N, Ono Y, Yoshimura K, Kakihana S, Maekawa H, Kamakura T, Nonaka K, Kato N, Ooki S.
  • 雑誌名: Twin Res Hum Genet 巻: 16 ページ: 202-216
  • DOI: 10.1017/thg.2012.131
  • 査読あり
• [雑誌論文] 各種疾患 神経筋疾患 福山型筋ジストロフィーの分子病態と治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 雑誌名: Annual Review神経 巻: 2013 ページ: 238-245
• [雑誌論文] Detection of the dystroglycanopathy protein, fukutin, using a new panel of site-specific monoclonal antibodies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lynch TA, Lam le T, Man Nt, Kobayashi K, Toda T, Morris GE.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 424 ページ: 354-357
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.06.147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Large-scale replication and heterogeneity in Parkinson disease genetic loci. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sharma M, Ioannidis JPA, Aasly JO, Brice A, ..., Toda T,..., Kruger R.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 79 ページ: 659-667
  • DOI: 10.1212/WNL.0b013e318264e353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening of genes involved in chromosome segregation during meiosis I: in vitro gene transfer to mouse fetal oocytes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi M, Kowa-Sugiyama H, Bolor H, Kogo H, Inagaki H, Ohye T, Yamada K, Taniguchi-Ikeda M, Toda T, Kurahashi H.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 57 ページ: 515-522
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human natural killer-1 sulfotransferase (HNK-1ST)-induced sulfate-transfer regulates laminin-binding glycans on α-dystroglycan. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa N, Manya H, Toda T, Endo T, Oka S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 30823-30832
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.363036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis with esophageal small cell carcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shirafuji T, Kanda F, Sekiguchi K, Higuchi M, Yokosaki H, Tanaka K, Takahashi H, Toda T.
  • 雑誌名: Int Med 巻: 51 ページ: 2423-2427
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.51.6884
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association analysis of LRP8 SNP rs3820198 and rs5174 with Parkinson's disease in Han Chinese population. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chen K, Chen YP, Song W, Huang R, Zhao B, Cao B, Yang Y, Satake W, Toda T, Shang HF.
  • 雑誌名: Neurol Res 巻: 34 ページ: 725-729
  • DOI: 10.1179/1743132812Y.0000000075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation and gene expression analyses of monozygotic twins discordant for intelligence levels. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yu CC, Furukawa M, Kobayashi K, Shikishima C, Cha PC, Sese J, Sugawara H, Iwamoto K, Kato T, Ando J, Toda T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0047081
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multi-centre clinico-genetic analysis of the VPS35 gene in Parkinson disease indicates reduced penetrance for disease-associated variants. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sharma M, Ioannidis JP, Aasly JO, ..., Toda T, ..., GEOPD consortium.
  • 雑誌名: J Med Genet 巻: 49 ページ: 721-726
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2012-101155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hsp40 gene therapy exerts therapeutic effects on polyglutamine disease mice via a non-cell autonomous mechanism. (2012)
  • 著者名/発表者名: Popiel HA, Takeuchi T, Fujita H, Yamamoto K, Ito C, Yamane H, Muramatsu S, Toda T, Wada K, Nagai Y.
  • 雑誌名: PLos ONE 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0051069
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【遺伝性筋疾患の新たな治療戦略】 福山型筋ジストロフィーの新たな病態とアンチセンス療法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史, 谷口 真理子(池田), 小林 千浩
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 76 ページ: 361-366
• [雑誌論文] 福山型筋ジストロフィーの病的スプライシング異常とアンチセンス療法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 谷口(池田)真理子, 小林千浩, 戸田達史
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 30 ページ: 950-953
• [雑誌論文] MEDICAL TOPICS(第42回) 福山型筋ジストロフィーのスプライシング異常に対するアンチセンス治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 谷口 真理子(池田), 小林 千浩, 戸田 達史
  • 雑誌名: THE LUNG-perspectives 巻: 20 ページ: 186-191
• [雑誌論文] 【神経筋疾患の分子標的治療開発】 福山型筋ジストロフィーの分子標的治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史, 谷口 真理子(池田), 小林 千浩
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 27 ページ: 925-929
• [雑誌論文] 【RNAバイオロジーの最先端】 福山型先天性筋ジストロフィーの発症機序と治療戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 谷口 真理子(池田), 戸田 達史
  • 雑誌名: 細胞 巻: 44 ページ: 598-602
• [学会発表] Genomics and molecular targeting therapy of neurological diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: The 13th Annual Meeting of East Asian Union of Human Genetics Societies in conjunction with the 9th National Congress of Genetics Society of China.
  • 発表場所: Harbin, China
  • 年月日: 20130920-20130920
  • 招待講演
• [学会発表] 福山型など糖鎖異常による筋ジストロフィーの病態と分子標的治療. 脳・神経・筋疾患と糖. (2013)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 学会等名: 第32回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター
  • 年月日: 20130806-20130806
  • 招待講演
• [学会発表] 福山型筋ジストロフィーの分子標的治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 学会等名: 第20回日本遺伝子診療学会大会
  • 発表場所: アクトシティ浜松コングレスセンター 静岡
  • 年月日: 20130720-20130720
  • 招待講演
• [学会発表] αジストログリカノパチー 筋疾患研究最前線 (2013)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20130530-20130530
  • 招待講演
• [学会発表] 福山型筋ジストロフィー―Fukutinの発見・病態から，治療をめざして (2013)
  • 著者名/発表者名: 戸田 達史
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: iichiko総合文化センター 大分
  • 年月日: 20130530-20130530
  • 招待講演
• [学会発表] Alpha-dystroglycanopathy and molecular targeting therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: Third International Workshop for Glycosylation Defects in Muscular Dystrophies.
  • 発表場所: Omni Charlotte Hotel,Charlotte NC, U.S.A.
  • 年月日: 20130418-20130418
  • 招待講演
• [学会発表] RNA-based mechanism and therapy for muscular dystrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史, 池田真理子, 小林千浩
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡
  • 年月日: 20121213-20121213
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Targeting Therapy for Muscular Dystrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: The 12th Annual Meeting of East Asian Union of Human Genetics Societies in conjunction with the 45th Scientific Meeting of Korean Society of Medical Genetics
  • 発表場所: ソウル大学病院 こども病院 韓国
  • 年月日: 20121129-20121129
  • 招待講演
• [学会発表] 筋ジストロフィーのモデル動物と分子標的治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 20121026-20121026
  • 招待講演
• [学会発表] 福山型筋ジストロフィー、パーキンソン病をはじめとする神経疾患の遺伝学的解析・ 病態治療解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 20120919-20120919
  • 招待講演
• [学会発表] Novel pathomechanism and molecular targeting therapy for Fukuyama CMD. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: 9th Japanese-French Symposium for Muscular Dystrophy
  • 発表場所: JA共済ビルカンファレンス・ホール. 東京
  • 年月日: 20120907-20120907
  • 招待講演
• [学会発表] 神経筋疾患のゲノミクスと分子標的治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 学会等名: 第14回日本RNA学会年会
  • 発表場所: 東北大学百周年記念会館
  • 年月日: 20120719-20120719
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular targeting therapy for muscular dystrophies. (2012)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 学会等名: 第18回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: ホテル熊本テルサ
  • 年月日: 20120629-20120629
  • 招待講演
• [学会発表] Pathogenic Exon-trapping by SVA Retrotransposon and Therapeutic Rescue with Antisense Oligonucleotide in Fukuyama Muscular Dystrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: The 22nd CDB Meeting
  • 発表場所: 理化学研究所 発生・再生科学総合研究センター
  • 年月日: 20120612-20120612
  • 招待講演
• [学会発表] Fukuyama congenital muscular dystrophy - update. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: The 11th Annual Scientiafic Meeting of the Asian Oceanian Myology Center
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 20120608-20120608
  • 招待講演
• [学会発表] 福山型筋ジストロフィーの分子標的治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 戸田達史
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20120524-20120524
  • 招待講演
• [備考] 神経内科 神戸大学大学院医学系研究科・内科学講座
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/sinkei/
• [備考] 神戸大学大学院 医学研究科 生理学・細胞生物学講座 分子脳科学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/clgene/
• [産業財産権] 福山型筋ジストロフィー治療用医薬組成物 (2012)
  • 発明者名: 戸田 達史、 小林 千浩、 池田 真理子
  • 権利者名: 戸田 達史、 小林 千浩、 池田 真理子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2012-86891
  • 出願年月日: 2012-04-05