福山型筋ジストロフィーおよび類縁疾患の分子標的治療と病態解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23249049
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 戸田 達史 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30262025)
• 連携研究者: 小林 千浩 神戸大学, 大学院・医学研究科, 教授 (90324780) ; 金川 基 神戸大学, 大学院・医学研究科, 助教 (00448044) ; 池田 真理子 (谷口 真理子) 神戸大学, 大学院・医学研究科, 特命講師 (00410738)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 福山型筋ジストロフィー / レトロトランスポゾン / ジストログリカノパチー / アンチセンス治療 / フクチン / ポストリン酸構造

研究概要

福山型筋ジストロフィー（FCMD）がスプライシング異常症であることを見出し、この異常スプライシングを制御するアンチセンス核酸を用い患者細胞及びモデルマウスでの治療に成功した。さらにアンチセンス核酸の指摘化を行い前臨床試験に用いる至適アンチセンスを決定した。今後臨床応用を目指したい。
ポストリン酸修飾構造はαDG異常症モデルマウスで欠損しており、FCMDおよび類縁疾患の病態の中心といえる構造である。
フクチン欠損型ジストログリカノパチー２種作成し、筋再生障害を伴う筋ジストロフィーであり、またAAV遺伝子治療は、多くのタイプのジストログリカノパチーに対して有効な治療法であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired viability of muscle precursor cells in muscular dystrophy with glycosylation defects and amelioration of its severe phenotype by limited gene expression (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanagawa M, Yu CC, Ito C, Fukada SI, Hozoji-Inada M, Chiyo T, Kuga A, Matsuo M, Sato K, Yamaguchi M, Ito T, Ohtsuka Y, Katanosaka Y, Miyagoe-Suzuki Y, Naruse K, Kobayashi K, Okada T, Takeda S, Toda T
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 22 ページ: 3003-3015
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absence of post-phosphoryl modification in dystroglycanopathy mouse models and wild-type tissues expressing a non-laminin binding form of alpha-dystroglycan (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuga A, Kanagawa M, Sudo A, Chan YM, Tajiri M, Manya H, Kikkawa Y, Nomizu M, Kobayashi K, Endo T, Lu QL, Wada Y, Toda T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 9560-9567
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic exon-trapping by SVA retrotransposon and rescue in Fukuyama muscular dystrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi-Ikeda M, Kobayashi K, Kanagawa M, Yu CC, Mori K, Oda T, Kuga A, Kurahashi H, Akman HO, DiMauro S, Kaji R, Yokota T, Takeda S, Toda T
  • 雑誌名: Nature 巻: 478 ページ: 127-131
  • DOI: 10.1038/nature10456
  • 査読あり
• [学会発表] Alpha-dystroglycanopathy and molecular targeting therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsushi Toda
  • 学会等名: Third International Workshop for Glycosylation Defects in Muscular Dystrophies
  • 発表場所: Omni Charlotte Hotel, Charlotte NC. U.S.A.
  • 年月日: 2013-04-18
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/sinkei/
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/clgene/
• [産業財産権] 福山型筋ジストロフィー治療用医薬組成物 (2012)
  • 発明者名: 戸田達史, 小林千浩, 池田真理子
  • 権利者名: 国立大学法人神戸大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願 2012‐86891
  • 出願年月日: 2012-04-05