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2012 年度 実績報告書

白血病発症の分子メカニズムの統合的解明:新たなカテゴリーの異常の同定と解析

研究課題

研究課題/領域番号 23249051
研究機関東京大学

研究代表者

北村 俊雄  東京大学, 医科学研究所, 教授 (20282527)

研究分担者 北浦 次郎  東京大学, 医科学研究所, 助教 (30282651)
中原 史雄  東京大学, 医科学研究所, 助教 (80581181)
研究期間 (年度) 2011-05-31 – 2014-03-31
キーワード癌 / シグナル伝達 / 発現制御 / 内科 / 遺伝子
研究概要

マウス骨髄移植モデルを利用して白血病発症のメカニズムを解析した。
1)変異型EZH2、TET2、ASXL1を導入したマウス骨髄細胞を照射したマウスに移植すると骨髄異形成症候群(MDS)様の疾患を発症するが、一部のマウスは白血病へ移行することが判明した。またMDSを発症したマウスの骨髄細胞を移植すると移植マウスは白血病へ移行することも明らかになった。
2)Bcr-AblとHes1を過剰発現した骨髄細胞を移植したマウスは慢性骨髄性白血病の急性転化(CML-BC)モデルとなることを以前報告した。最近、発現解析を利用してHes1過剰発現の下流でMMP9やCXCL1などの遺伝子発現が高くなることを明らかにした。実際、種々の細胞でHes1を過剰発現するとMMP9の発現が誘導されることが明らかになった。またMMP9の発現が高くなるとc-kitリガンドがプロセスされ細胞上清に放出され白血病細胞の増殖を誘導することを明らかにした。一方、MMP9をノックアウトした造血細胞にBcr-AblとHes1を導入して移植するとCML-BCの発症が遅れることも明らかとなった。
3)FIP1L1-PDGFRAは好酸球性白血病あるいは突発性好酸球増多症の原因として知られている。マウス骨髄移植においてはFIP1L1-PDGFRA単独では骨髄増殖性疾患(MPN)あるいは胸腺腫を発症するが、白血病は発症しない。FIP1L1-PDGFRAを有する好酸球性白血病患者においてHes1が高い症例が存在したことから、FIP1L1-PDGFRA とHes1を同時に発現した骨髄細胞を移植したところ、好酸球性白血病を発症した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

変異型EZH2、TET2、ASXL1を導入したマウス骨髄細胞を移植したマウスの一部が白血病を発症することが判明し、今後白血病進展のメカニズムに興味が持たれる。
CML-BCモデルにおけるMMP9の役割については現在論文revise中である。今後、MMP9がCML-BCの進展に果たす分子機構を明らかにしたい。
Hes1の発現を様々な白血病患者で調べたところ、染色体転座によって生じるFIP1L1-PDGFRAを有する好酸球性白血病症例でHes1高値の症例が見つかった。FIP1L1-PDGFRAとHes1が協調して好酸球性白血病発症を誘導することが明らかになったのは偶然の産物とも言えるがそのメカニズムに興味が持たれる。この研究についても論文をまとめる段階に来ている。

今後の研究の推進方策

さまざまなマウスBMTモデルにおいて複数の変異が協調して白血病発症を誘導することが明らかになった。この白血病に移行するメカニズムを解析するため、白血病に移行前後の細胞で発現解析を行なう。
またFIP1L1-PDGFRAを有する好酸球性白血病患者サンプルを集めることによってこれらの患者でHes1過剰発現が白血病発症の一般的な原因になっているのかを調べる。またCML-BC細胞や好酸球性白血病細胞でHes1発現が高くなる原因を調べる。

  • 研究成果

    (24件)

すべて 2012 その他

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件) 学会発表 (15件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Upregulation of CD200R1 in lineage-negative leukemic cells is characteristic of AML-ETO-positive leukemia in mice.2012

    • 著者名/発表者名
      Kagiyama, Y
    • 雑誌名

      Int. J. Hematol.

      巻: 96 ページ: 638-648.

    • DOI

      10.1007/s12185-012-1207-6

    • 査読あり
  • [雑誌論文] LMIR3 negatively regulates mast cell activation and allergic responses by binding to extracellular ceramide.2012

    • 著者名/発表者名
      Izawa, K
    • 雑誌名

      Immunity

      巻: 37 ページ: 827-839.

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2012.08.018.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A soluble form of LMIR5/CD300b amplifies lipppolisaccharide-induced lethal inflammation in sepsis.2012

    • 著者名/発表者名
      Yamanishi, Y
    • 雑誌名

      J. Immunol.

      巻: 189 ページ: 1773-1779.

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1201139.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] HDAC inhibitor-induced thrombocytepenia is caused by its unexpected target.2012

    • 著者名/発表者名
      Kitamura, T
    • 雑誌名

      Exp. Hematol.

      巻: 40 ページ: 695-697.

    • DOI

      10.1016/j.exphem.2012.07.001

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fyn is not essential for Bcr-Abl-induced leukemogenesis in mouse bone marrow transplantation models.2012

    • 著者名/発表者名
      Doki, N.
    • 雑誌名

      Int. J. Hematol.

      巻: 95 ページ: 167-175.

    • DOI

      10.1007/s12185-011-0994-5

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis.2012

    • 著者名/発表者名
      Oki, T
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: 26 ページ: 1038-1045.

    • DOI

      10.1038/leu.2011.328

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TSC-22 is a negative-feedback regulator of Ras/Raf signaling: Implications for tumorigenesis.2012

    • 著者名/発表者名
      Nakamura, M
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 103 ページ: 26-33.

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2011.02108.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TANK-binding kinase 1 (TBK1) controls cell survival through PAI-2/serpinB2 and transglutaminase 2.2012

    • 著者名/発表者名
      Delhase, M
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci

      巻: 109 ページ: 177-86.

    • DOI

      10.1073/pnas.1201576109

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development and function of invariant natural killer T cells producing t(h)2- and t(h)17-cytokines.2012

    • 著者名/発表者名
      Watarai, H
    • 雑誌名

      PLOS Biology.

      巻: 10 ページ: e1001255

    • DOI

      10.1371/journal.pbio.1001255

    • 査読あり
  • [学会発表] RUNX1/AML1 Mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes.2012

    • 著者名/発表者名
      Hironori Harada
    • 学会等名
      ISEH 41st Annual Scientific Meeting/Experimental Hematology
    • 発表場所
      Amsterdam, Netherlands
    • 年月日
      20120823-20120826
  • [学会発表] Two types of C/EBPa mutations collaborate in inducing leukemia in a mouse BMT model.2012

    • 著者名/発表者名
      Toshio Kitamura
    • 学会等名
      9th International Workshop on Molecular Aspects of Myeloid Stem Cell Development and Leukemia
    • 発表場所
      Cincinnati,USA
    • 年月日
      20120506-20120509
  • [学会発表] Two forms of C/EBPa mutants collaborate in leukemogenesis.2012

    • 著者名/発表者名
      Toshio Kitamura
    • 学会等名
      9th International Workshop on Molecular Aspects of Myeloid Stem Cell Development and Leukemia
    • 発表場所
      Cincinnati,USA
    • 年月日
      20120506-20120509
  • [学会発表] 細胞周期制御因子MgcRacGAPの新規発現調節機構

    • 著者名/発表者名
      西村耕太郎
    • 学会等名
      第12回東京大学生命科学シンポジウム
    • 発表場所
      東京大学山上会館(東京)
  • [学会発表] LMIR3/CD300f negatively regulates mast cell-dependent allergic responses.

    • 著者名/発表者名
      伊沢久未
    • 学会等名
      The International Symposium Allergy and Inflammation
    • 発表場所
      韓国、ソウル
    • 招待講演
  • [学会発表] An active mutant of c-Kit collaborates with AML1-ETO in inducing AML in a mouse BMT model.

    • 著者名/発表者名
      鍵山侑希
    • 学会等名
      第74回日本血液学会
    • 発表場所
      京都国際会館(京都)
  • [学会発表] The roles of Hes1 in the myeloid leukemogenesis.

    • 著者名/発表者名
      内田智之
    • 学会等名
      第74回日本血液学会
    • 発表場所
      京都国際会館(京都)
  • [学会発表] MLL fusion genes transform hematopoietic stem cells through an aberrant self-renewal program by Plzf.

    • 著者名/発表者名
      Ryoichi Ono
    • 学会等名
      第74回日本血液学会
    • 発表場所
      京都国際会館(京都)
  • [学会発表] NS-018 Suppresses myeloma cell growthand osteoclast formation by inhibiting JAK2 and Src pathways.

    • 著者名/発表者名
      Ayumi Kodama
    • 学会等名
      第74回日本血液学会
    • 発表場所
      京都国際会館(京都)
  • [学会発表] RasGRP1 and its roles in T-ALL.

    • 著者名/発表者名
      沖俊彦
    • 学会等名
      第74回日本血液学会
    • 発表場所
      京都国際会館(京都)
  • [学会発表] Leukemogenesis induced by C-terminal mutations in the basic leucine zipper domain of C/EBPα.

    • 著者名/発表者名
      戸上勝仁
    • 学会等名
      第74回日本血液学会
    • 発表場所
      京都国際会館
  • [学会発表] Molecular Mechanisms of blast crisis in chronic myelogenous leukemia caused by upregulation of Hes1.

    • 著者名/発表者名
      中原史雄
    • 学会等名
      第74回日本血液学会
    • 発表場所
      京都国際会館(京都)
  • [学会発表] Phosphatidylethanolamine is a possible ligand for human CD300c which delivers an FcRg-dependent activating signal in mast cells and monocytes.

    • 著者名/発表者名
      高橋まり子
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      神戸国際展示場(神戸)
  • [学会発表] Extracellular ceramide is a ligand for LMIR3 which negatively regulates mast-cell-dependent allergic responses.

    • 著者名/発表者名
      伊沢久未
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      神戸国際展示場(神戸)
  • [学会発表] Elucidating the control mechanisms of Microcap expression

    • 著者名/発表者名
      西村耕太郎
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      マリンメッセ福岡(福岡)

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公開日: 2014-07-24  

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