白血病発症の分子メカニズムの統合的解明：新たなカテゴリーの異常の同定と解析

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23249051
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 北村 俊雄 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20282527)
• 研究分担者: 北浦 次郎 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (30282651) ; 中原 史雄 東京大学, 医科学研究所, 助教 (80581181)
• 研究期間 (年度): 2011-05-31 – 2014-03-31
• キーワード: 血液腫瘍学

研究概要

TET2、EZH2、ASXL1変異がマウス骨髄移植（BMT）モデルにおいてMDS発症を誘導することを示し、ASXL1変異については、HoxA9とマイクロRNA125aの脱抑制がMDSの発症機序の１つであることを示唆した。一方、転写抑制因子Hes1がMMP9発現を上昇させることがCML病態の進展に寄与することを示唆した。また、マウスBMTモデルにおいてFIP1L1-PDGFRとHes1は共同して急性白血病を誘導し、FIP1L1-PDGFR陽性の好酸球性白血病患者５例中２例にHes1の過剰発現が認められた。これらの結果はHes1が細胞分化抑制を介して急性白血病発症に寄与することを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Nakahara, F. , Kitaura, J. , Nishida, C. , Uchida, T. , Togami, K. , Inoue, D. , Matsukawa, T. , Enomoto, Y. , Kawabata, K. C. , Chen-Yi, L. , Komeno, Y. , Izawa, K. , Oki, T. , Nagae, G. , Harada, Y. , Harada, H. , Otsu, M. , Aburatani, H. , Hattori, K. , and Kitamura, T (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahara, F., Kitaura, J., Nishida, C., Uchida, T., Togami, K., Inoue, D., Matsukawa, T., Enomoto, Y., Kawabata, K. C., Chen-Yi, L., Komeno, Y., Izawa, K., Oki, T., Nagae, G., Harada, Y., Harada, H., Otsu, M., Aburatani, H., Hattori, K., and Kitamura, T
  • 雑誌名: Blood 巻: (in press)
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476747
• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukemic transformation (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida, G., Harada, H., Matsui, H., Oshima, M., Yui, M., Harada, Y., Tanaka, S., Mochizuki-Kashio, M., Wang, C., Saraya, A., Muto, T., Hayasi, Y., Suzuki, K., Nakajima, H., Inaba, T., Koseki, H., Huang, G., Kitamura, T. and Iwama, A
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: (in press)
  • URL: http://www.nature.com/ncomms/index.html
• [雑誌論文] Nov/CCN regulates long term repopulation activity of murine hematopietic stem cells via integrin avb3 (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishihara, J., Umemoto, T., Yamato, M., Shiratsuchi, Y., Takaki, S., Petrich, B. G., Nakauchi, H., Eto, K., Kitamura, T., and Okano T
  • 雑誌名: Int. J. Hematol 巻: 99 ページ: 393-406
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1534-x
• [雑誌論文] Hes1 up-regulation contributes to the development of FIP1L1-PDGFRA-positive leukemia in blast crisis (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchida, T., Kitaura, J., Nakahara, F., Togami, K., Inoue, D., Maehara, A., Nishimura, K., Kawabata, C. K., Doki, N., Kakihana, K., Yoshioka, K., Izawa, K., Oki, T., Sada, A., Harada, Y., Ohashi, K., Katayama, Y., Matsui, T., Harada, H., and Kitamura, T
  • 雑誌名: Exp. Hematol 巻: (in press)
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.01.009
• [雑誌論文] Myelodysplastic syndromes are induced by histone methylation-altering ASXL1 mutations (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue, D., Kitaura, J., Togami, K., Nishimura, K., Enomoto, Y., Uchida, T., Kagiyama, Y., Kawabata, K. C., Nakahara, F., Izawa, K., Oki, T., Maehara, A., Isobe, M., Tsuchiya, A., Harada, Y., Harada, H., Ochiya, T., Aburatani, A., Kimura, H., Thol, F., Heuser, M., Levine, R. L., Abdel-Wahab, O. and Kitamura, T
  • 雑誌名: J. Clin. Invest 巻: 123 ページ: 4627-4640
  • DOI: 10.1172/JCI70739
• [雑誌論文] The shortest isoform of C/EBPβ, Liver inhibitory protein (LIP) , collaborates with Evi1 to induce AML in a mouse BMT model (2013)
  • 著者名/発表者名: Okochi, N., Yoshimi, A., Sato, T., Ikeda, T., Kumano, K., Taoka, K., Sato, Y., Shinohara, A., Tsuruta, A., Masuda, A., Yokota, H., Yatomi, Y., Takahashi, K., Kitaura, J., Kitamura, T. and Kurokawa, M
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 4142-4155
  • DOI: 10.1182/blood-2011-07-368654
• [雑誌論文] Runx1/AML1 mutant collaborates with Bmi1 overexpression in the development of human and mouse myelodysplastic syndromes (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada, Y., Inoue, D., Ding, Y., Imagawa, J., Doki, N., Matsui, H., Yahata, T., Matsushita, H., Ando, K., Shashida, G., Iwama, A., Kitamura, T. and Harada, H
  • 雑誌名: Blood 巻: 13 ページ: 3434-3446
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-434423
• [雑誌論文] MicroRNA-125b-1 accelerates a C-terminal mutant of C/EBPa (C/EBPa-C(m)) -induced myeloid leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Enomoto, Y., Kitaura, J., Shimanuki, M., Kato, N., Nishimura, K., Takahashi, M., Nakamura, H., Kitamura, T., and Sonoki T
  • 雑誌名: Int. J. Hematol 巻: 96 ページ: 334-341
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1143-5
• [雑誌論文] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Oki, T., Kitaura, J., Watanabe-Okochi, N., Nishimura, K., Maehara, A., Uchida, T., Komeno, Y., Nakahara, F., Harada, Y., Sonoki, T., Harada, H., and Kitamura, T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 ページ: 1038-1045
  • DOI: 10.1038/leu.2011.328
• [雑誌論文] E□/miR-125b transgenic mice develop lethal B-cell malignancies (2011)
  • 著者名/発表者名: Enomoto, Y., Kitaura, J., Hatakeyama, K., Watanuki, J., Akasaka, T., Kato, N., Shimanuki, M., Nishimura, K., Takahashi, M., Taniwaki, M., Haferlach, C., Siebert, S., Dyer, M. J. S., Asou, N., Nakakuma, H., Kitamura, T., and Sonoki, T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 25 ページ: 1849-1856
  • DOI: 10.1038/leu.2011.166
• [雑誌論文] Two types of C/EBPa mutations play distinct roles in leukemogenesis : Lessons from clinical data and BMT models (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato, N., Kitaura, J., Doki, N., Komeno, Y., Watanabe-Okochi N., Togami, K., Nakahara, F., Oki, T., Enomoto, Y., Fukuchi, Y., Nakajima, H., Harada, Y., Harada, H., and Kitamura. T
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 221-233
  • DOI: 10.1182/blood-2010-02-270181
• [学会発表] C-terminal-truncating ASXL1 mutations induce MDS via repression of PRC2 function (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上大地, 北村俊雄
  • 学会等名: The 55th American Society of Hematology annual meeting
  • 発表場所: ニューオーリンズ
  • 年月日: 2013-12-09
• [学会発表] Hes1 promotes blast crisis of chronic myelogenous leukemia through MMP-9 up-regulation (2013)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 分子生物学会ワークショップ
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-12-04
• [学会発表] ASXL1 mutations induces an MDS-like disease in mice via derepression of HoxA9 and miR125a (2013)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 日仏がん会議(French Japanese Cancer Meeting)
  • 発表場所: トゥールーズ
  • 年月日: 2013-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular aspects of leukemic transformation of myelodysplastic syndromes (MDS) and myeloproliferative neoplasm (MPN) (2012)
  • 著者名/発表者名: Toshio Kitamura
  • 学会等名: 日仏がんワークショップ
  • 発表場所: 徳島グランドエクシブ鳴門
  • 年月日: 20121129-1201
  • 招待講演
• [学会発表] Leukemogenesis induced by C-terminal mutations in the basic leucine zipper domain of C/EBPα (2012)
  • 著者名/発表者名: 戸上勝仁, 北浦次郎, 井上大地, 鍵山侑希, 内田智之, 西村耕太郎, 土岐典子, 加藤菜穂子, 中原史雄, 沖俊彦, 原田結花, 原田浩徳, 北村俊雄
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] Molecular Mechanisms of blast crisis in chronic myelogenous leukemia caused by upregulation of Hes1 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中原史雄, 北浦次郎, 川畑公人, 内田智之,鍵山侑希, 井上大地, 戸上勝仁, 沖俊彦, 原田結花 , 原田浩徳 , 北村俊雄
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] Molecular basis of leukemia, MPN and MDS (2011)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 20111103-05
• [学会発表] Mouse models for MDS/overt leukemia and CML-BC (2011)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 20111014-16
• [学会発表] Two types of C/EBPa mutations collaborate in inducing leukemia in a mouse BMT model (2011)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第25回IACRLRD
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス
  • 年月日: 20110915-17
• [学会発表] Lessons from mouse models for myelodysplastic syndromes/overt leukemia and chronic myelogeneous leukemia in blast crisis : Insertional mutagenesis induced Evi-1 expression but not Hes1 expression (2011)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 日本学術振興会二国間交流事業セミナー
  • 発表場所: 九州大学百年講堂
  • 年月日: 2011-07-14
• [学会発表] Animal models for AML (2011)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: MDS and MPN 日本遺伝子治療学会教育講演
  • 発表場所: 九州大学百年講堂
  • 年月日: 2011-07-14
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/clinical_oncol/