研究課題
マクロファージに発現する阻害受容体シグナル制御蛋白α(SIRPα)は、正常細胞にユビキタスに発現するインテグリン関連タンパク質(CD47分子)と結合し、抑制シグナルを受けることで自己寛容機構が成り立つ。我々は、癌細胞に表出するCD47分子がマクロファージに表出するSIRPαシグナルを介した抑制機構によって宿主からの免疫回避を構築していることを証明し、CD47-SIRPαシグナル制御による新規抗癌療法の開発を目的として研究を実施した。昨年度は、癌細胞上のCD47表出やSIRPαとの結合を制御によるマクロファージの貪食能に与える影響について解析し、SIRPα-CD47シグナル経路を遮断することで抗腫瘍貪食活性が有意に増強することを確認した。本年度は、同種同系マウス担癌モデルとして肝癌細胞株(Hepa1-6)あるいは大腸癌細胞株(CMT93)を腹腔内移入し、抗CD47抗体と抗SIRPα抗体のマクロファージ貪食促進効果を評価した。その結果、抗SIRPα抗体投与では、マクロファージ貪食活性の有意な増強を認めたが、抗CD47抗体投与では有意な抗腫瘍効果が得られなかった。CD47分子は腫瘍のみならずマクロファージにも表出するが、SHPS-1との結合によりRac/Cdc42活性化およびSrc/PTKリン酸化を促進し、遊走能が促進される。抗CD47抗体の生体内投与は、腫瘍遊走能の抑制に止まらず、マクロファージ遊走能が障害され貪食機能が相殺されたとこが確認された。以上より、抗SIRPα抗体を抗腫瘍分子標的薬の候補と考え、Rag2-/-gc-/-マウス（NK細胞、T細胞、B細胞が欠損し、マクロファージ機能は正常）を用いて、ルシフェラーゼ発現肝癌細胞株を脾臓内に注入する転移性肝癌マウスを作成し、抗SIRPα抗体投与による腫瘍効果を確認した。
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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