術後および敗血症時の自然免疫機能低下に対する免疫強化療法の試み

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23249072
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山田 芳嗣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30166748)
• 研究分担者: 瀬戸 泰之 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00260498) ; 中島 勧 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (40323597) ; 松原 全宏 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40361498) ; 張 京浩 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50302708) ; 矢作 直樹 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60158045) ; 内田 寛治 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60302709) ; 八木 浩一 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90422310)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 敗血症 / 免疫抑制 / サイトカイン / 生体防御 / インターフェロンβ / バイオマーカ / 免疫賦活

研究実績の概要

回盲部結紮穿孔（CLP）による腹膜炎を起こした4日後に、緑膿菌を経気管投与する肺炎モデル（2-hit model）の解析を継続した。CLPも緑膿菌肺炎も単独では致死的ではなかったが、両者が行われると生存率が10％未満となった。緑膿菌肺炎のみのモデルの場合と比較して、2-hit modelは、肺水腫が強く、好中球浸潤が強く、病理評価上の肺傷害度が強かった。しかし、気管支肺胞洗浄液中のTNFαやIL-6といった炎症性サイトカイン、KCのようなケモカインの発現は抑制されており、肺胞内の好中球数はむしろ少なかった。またCLP後に採取した肺胞マクロファージの貪食能やKC分泌能は低下していた。したがって、CLP後は緑膿菌投与に対する十分な生体防御機構が発動できていないことが示唆された。IFNβをCLP3日後に全身投与すると、先に述べたCLP後4日目の肺胞マクロファージの機能低下を復活させた。また2-hit modelにおいては、肺炎の病理像を改善し、生存率も40％台へ回復させた。これらの結果より、腹膜炎が遠隔臓器である肺内のマクロファージ機能を抑制しており、それがその後の日和見感染に対する適切な生体防御機構の発動を抑えた結果、感染を重篤化させている可能性、さらにIFNβがその低下したマクロファージ機能の賦活効果を持っており、生存率改善に役立っているとのメカニズムが示唆された。
臨床研究でも、ARDS患者にIFNβを投与することが、生存率改善に関連する報告が2014年に発表され（Bellingan et al. Lancet Respir Med. 2014;2:98-107）、本サイトカインの臨床応用の有効性を示唆した。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] 誤嚥性肺炎の病態と治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内田寛治
  • 雑誌名: 麻酔 巻: 65 ページ: 13-22
• [雑誌論文] Recovery from extreme hemodilution (hemoglobin level of 0.6g/dL) in cadaveric liver transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kariya T, Ito N, Kitamura T, Yamada Y.
  • 雑誌名: Anesthesia and analgesia case report 巻: 10 ページ: 132-134
  • DOI: 10.1213/XAA.0000000000000132.
  • 査読あり
• [学会発表] Possible systemic immune paralysis in patients undergoing aseptic, limited surgical stress (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Tamai, K. Uchida, Y. Kusakabe, K. Chang, S. Taketomi, H. Inui, S. Tanaka, Y. Yamada
  • 学会等名: American Thoracic Society Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2016-05-14 – 2016-05-18
  • 国際学会
• [学会発表] Peritoneal sepsis impairs efficient recruitment of neutrophils into the alveolar space and augment lung injury after nosocomial infection (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Hiruma, K. Uchida, B.C. Trapnell, Y. Kusakabe, Y. Yamamura, T. Totsu, K. Chang, K. Nakamura, K. Doi, S. Nakajima, N. Yahagi, Y. Yamada
  • 学会等名: American Thoracic Society Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2016-05-14 – 2016-05-18
  • 国際学会
• [学会発表] 敗血症に引き続く緑膿菌肺炎のマウスモデルに対するインターフェロンβの治療的効果とそのメカニズム. (2015)
  • 著者名/発表者名: 比留間 孝広, 内田 寛治, 日下部 良臣, 山村 睦朗, 矢作 直樹, 山田 芳嗣.
  • 学会等名: 日本麻酔科学会学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-30
• [学会発表] 肺傷害発症と重症化のメカニズム―臨床応用への可能性―肺血管透過性の関与とその制御. (2015)
  • 著者名/発表者名: 内田寛治.
  • 学会等名: 日本麻酔科学会学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル 兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-30
  • 招待講演