遺伝・環境要因からみた尿路結石形成機序の統合的解明と新規治療薬の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23249074
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 郡 健二郎 名古屋市立大学, その他部局等, 学長 (30122047)
• 研究分担者: 戸澤 啓一 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40264733) ; 安井 孝周 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40326153) ; 岡田 淳志 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70444966) ; 濱本 周造 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (80551267) ; 松田 浩一 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (90401257)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 尿路結石 / オステオポンチン / ミトコンドリア / マクロファージ / メタボリックシンドローム / ゲノム解析

研究実績の概要

１. 抗オステオポンチン(OPN)抗体による活性型OPNをターゲットとした分子標的治療薬の開発：活性型抗OPN抗体の入手が困難になったため、本年は研究を進めることができなかった。このため同様のOPN活性部位を標的とするOPN-N-half抗体による結石抑制研究を進行中であり、この成果をもとに臨床研究へと進めたい。
２. 尿細管細胞ミトコンドリア障害による結石形成とその予防法の確立：cyclophilin Dノックアウトマウス(CpD-/-)を導入し、尿路結石形成研究を行った。CpD-/-はシュウ酸暴露による尿細管上皮細胞内マクロファージにMPTP(膜透過性輸送孔)を介したH+の移行が発生せず、ミトコンドリア崩壊に伴う細胞障害・アポトーシスが発生しにくいため、CpD+/+と比較して結石形成が有意に少ないことが認められた。
３. マクロファージによる結晶貪食作用を応用した結石溶解療法の樹立：マルチプレックス解析装置MagPixで尿中サイトカイン・ケモカインを同時測定し、結石群には炎症性マクロファージ(M1)誘導因子が高く、抗炎症マクロファージ(M2)誘導因子が低いことが判明した。多変量解析にて結石形成にはIL-4が低値であることが検出された。
４. アディポサイトカインを用いた脂質ダイナミクス制御による結石予防法の開発：メタボリックシンドロームモデルマウスに対し、高脂肪食を投与し、これまでマウスでは結石形成が不可能であったシュウ酸前駆物質エチレングリコールの自由飲水から結石形成が生じることを発見した。電子顕微鏡の観察で、尿細管細胞には脂肪変性が生じており、M1マクロファージの遊走が有意に多かった。この成果を論文化し、投稿中である。
５. ヒトゲノムワイド解析による新規関連遺伝子の同定と機能解析：尿路結石感受性領域として、3箇所(5q35.3, 7p14.3, 13q14.1)の疾患関連についての論文が掲載された。現在尿路結石患者の再発に関わる前向き研究のための準備を進めている。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Colony-StimulatingFactor-1 Signaling Suppresses Renal Crystal Formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Kazumi, Okada Atsushi, Kitamura Hiroshi, Yasui Takahiro, Naiki Taku, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Mizuno Kentaro, Kawai Noriyasu, Tozawa Keiichi, Asano Kenichi, Tanaka Masato, Miyoshi Ichiro, Kohri Kenjiro
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 25 ページ: 1680-1697
  • DOI: 10.1681/ASN.2013060675.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endoscopic combined intrarenal surgery for large calculi: Simultaneous use of flexible ureteroscopy and mini-percutaneous nephrolithotomy overcomes the disadvantageous of percutaneous nephrolithotomy monotherapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Shuzo, Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Taguchi Kazumi, Kawai Noriyasu, Ando Ryosuke, Mizuno Kentaro, Kubota Yasue, Kamiya Hiroyuki, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • 雑誌名: Journal of Endourology 巻: 28 ページ: 28-33
  • DOI: 10.1089/end.2013.0361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Closing Method Using Subcutaneous Continuous Drain for Preventing Surgical Site Infections in Radical Cystectomy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirose Yasuhiko, Naiki Taku, Ando Ryosuke, Nakane Akihiro, Etani Toshiki, Iida Keitaro, Akita Hidetoshi, Okamura Takehiko, Kohri Kenjiro
  • 雑誌名: ISRN Urology 巻: 2014 ページ: 897451
  • DOI: 10.1155/2014/897451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased crystal-cell interaction in vitro under co-culture of renal tubular cells and adipocytes by in vitro co-culture paracrine systems simulating metabolic syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Jun, Okada Atsushi, Taguchi Kazumi, Fujii Yasuhiro, Li Zuo, Niimi Kazuhiro, Hamamoto Shuzo, Kubota Yasue, Umemoto Yukihiro, Itoh Yasunori, Yasui Takahiro, Kawai Noriyasu, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • 雑誌名: Urolithiasis 巻: 42 ページ: 17-28
  • DOI: 10.1007/s00240-013-0612-5
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long-term follow-up of nephrotoxicity in rats administered both melamine and cyanuric acid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui Takahiro, Kobayashi Takahiro, Okada Atsushi, Hamamoto Shuzo, Hirose Masahito, Mizuno Kentaro, Kubota Yasue, Umemoto Yukihiro, Kawai Noriyasu, Tozawa Keiichi, Bing Gao, Kohri Kenjiro
  • 雑誌名: BMC Research Notes 巻: 7 ページ: 87
  • DOI: 10.1186/1756-0500-7-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Paracrine Mechanism Involving Renal Tubular Cells, Adipocytes, and Macrophages Promotes Kidney Stone Formation in a Simulated Metabolic Syndrome Environment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Li Zuo, Okada Atsushi, Yasui Takahiro, Taguchi Kazumi, Ito Yasuhiko, Hirose Yasuhiko, Fujii Yasuhiro, Niimi Kazuhiro, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Itoh Yasunori, Zuo Jiangang, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • 雑誌名: The Journal of Urology 巻: 191 ページ: 1906-1912
  • DOI: 10.1016/j.juro.2014.01.013
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Developments in the technique of endoscopic combined intrarenal surgery in the prone split-leg position. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shuzo Hamamoto, Takahiro Yasui, Atsushi Okada, Mitsuru Takeuchi, Kazumi Taguchi, Yuta Shibamoto, Yutaka Iwase, Noriyasu Kawai, Keiichi Tozawa, Kohri Kenjiro
  • 雑誌名: Urology 巻: 84 ページ: 565-570
  • DOI: 10.1016/j.urology.2014.04.020
  • 査読あり
• [学会発表] M2 macrophages eliminate renal crystals by phagocytosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Kazumi, Okada Atsushi, Yasui Takahiro, Unno Rei, Niimi Kazuhiro
  • 学会等名: 2nd of Experts in Stone Disease (ESD)
  • 発表場所: Cape Town（South Africa）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-13
• [学会発表] Efficacy of endoscopic combined intrarenal surgery in the prone split-leg position for staghorn calculi. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Shuzo, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro, Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Okuda Naoko, Koiwa Satoshi, Taguchi Kazumi, Kamiya Hiroyuki, Hashimoto Yoshihiro, Iwase Yutaka
  • 学会等名: 2nd of Experts in Stone Disease (ESD)
  • 発表場所: Cape Town（South Africa）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-13
• [学会発表] Increased risk for chronic kidney disease in kidney stone formers: a follow-up study in Japanese men. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ando Ryosuke, Teruo Nagaya, Sadao Suzuki, Hidekatsu Takahashi, Makoto Kawai, Itoh Yasunori, Kobayashi Takahiro, Okada Atsushi, Yasui Takahiro, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • 学会等名: 2nd of Experts in Stone Disease (ESD)
  • 発表場所: Cape Town（South Africa）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-13
• [学会発表] A paracrine mechanism promotes kidney stone formation in a simulated metabolic syndrome environment using in vitro and in vivo studies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada Atsushi, Yasui Takahiro, Zuo Li, Unno Rei, Fujii Yasuhiro, Taguchi Kazumi, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Sasaki Shoichi, Rodgers Allen, Kohri Kenjiro
  • 学会等名: 2nd of Experts in Stone Disease (ESD)
  • 発表場所: Cape Town（South Africa）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-13
• [学会発表] 腹臥位によるECIRS（経皮・経尿道同時内視鏡術）：単腎結石に対する治療の工夫 (2014)
  • 著者名/発表者名: 濵本 周造、安井 孝周、岡田 淳志、神谷 浩行、橋本 良博、戸澤 啓一、岩瀬 豊、郡 健二郎
  • 学会等名: 第28回日本泌尿器内視鏡学会
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク(福岡県福岡市）
  • 年月日: 2014-11-26 – 2014-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] 尿路結石の再発予防 薬物療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田 淳志
  • 学会等名: 第66回西日本泌尿器科学会
  • 発表場所: 倉敷市芸文館 (岡山県倉敷市)
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-08
  • 招待講演
• [学会発表] ルイボス茶の尿路結石形成抑制効果の検討。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬 泰彦、海野 怜、伊藤 靖彦、藤井 泰普、田口 和己、宇佐美 雅之、新美 和寛、濵本 周造、安藤 亮介、岡田 淳志、安井 孝周、戸澤 啓一、Allen Rodgers、郡 健二郎
  • 学会等名: 第64回日本泌尿器科学会中部総会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [学会発表] クエン酸製剤によるカルシウム結石の予防効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 海野 怜、藤井 泰普、田口 和己、宇佐美 雅之、濵本 周造、安藤 亮介、岡田 淳志、安井 孝周、伊藤 恭典、戸澤 啓一、林 祐太郎、郡 健二郎
  • 学会等名: 第64回日本泌尿器科学会中部総会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [学会発表] Genome-wide association study indentifies polymorphisms at three novel loci as urolithiasis risk factors by using single-nucleotide polymorphism analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui Takahiro, Usami Masayuki, Okada Atsushi, Hirose Yasuhiko, Ito Yasuhiko, Fujii Yasuyoshi, Ando Ryosuke, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • 学会等名: SIU 2014
  • 発表場所: Glasgow（Scotland）
  • 年月日: 2014-10-12 – 2014-10-15
• [学会発表] N-methyl-4-isoleucine cyclosporine: An inhibitor of cyclophilin D activation, prevents kidney stone formation by alleviating oxidative stress. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui Takahiro, Niimi Kazuhiro, Okada Atsushi, Taguchi Kazumi, Hamamoto Shuzo, Hirose Masahito, Tozawa Keiichi, Sasaki Shoichi, Hayashi Yutaro, Kohri Kenjiro, Rodgers Allen
  • 学会等名: SIU 2014
  • 発表場所: Glasgow（Scotland）
  • 年月日: 2014-10-12 – 2014-10-15
• [学会発表] SF-36を用いた健康関連QOLの解析による尿路結石治療アルゴリズムの確立 (2014)
  • 著者名/発表者名: 濵本 周造、安井 孝周、岡田 淳志、伊藤 尊一郎、多和田 俊保、奥田 奈保子、安藤 亮介、戸澤 啓一、岩瀬 豊、郡 健二郎
  • 学会等名: 第24回日本尿路結石症学会
  • 発表場所: あべのハルカス(大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-08-29 – 2014-08-30
• [学会発表] 腎尿細管細胞・脂肪細胞・マクロファージの共培養システムを用いたメタボリックシンドローム環境下の結石形成機序の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤井 泰普、岡田 淳志、海野 怜、伊藤 靖彦、市川 潤、田口 和己、新美 和寛、廣瀬 泰彦、小林 隆宏、宇佐美 雅之、濵本 周造、廣瀬 真仁、安井 孝周、伊藤 恭典、坂倉 毅、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • 学会等名: 第24回日本尿路結石症学会
  • 発表場所: あべのハルカス(大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-08-29 – 2014-08-30
• [学会発表] マウス亜系統の遺伝的差異を用いた新たな結石関連遺伝子Nntの同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宇佐美 雅之、岡田 淳志、海野 怜、伊藤 靖彦、藤井 泰普、田口 和己、新美 和寛、廣瀬 泰彦、小林 隆宏、濵本 周造、安藤 亮介、廣瀬 真仁、伊藤 恭典、本間 秀樹、安井 孝周、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • 学会等名: 第24回日本尿路結石症学会
  • 発表場所: あべのハルカス(大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-08-29 – 2014-08-30
• [学会発表] 過去の尿路結石全国疫学調査―2005年調査の報告― (2014)
  • 著者名/発表者名: 安井 孝周、井口 正典、郡 健二郎
  • 学会等名: 第24回日本尿路結石症学会
  • 発表場所: あべのハルカス(大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-08-29 – 2014-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] ECIRSにおける軟性尿管鏡補助下での超音波ガイド腎瘻穿刺法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 濵本 周造、安井 孝周、岡田 淳志、田口 和己、小岩 哲、伊藤 恭典、戸澤 啓一、岩瀬 豊、郡 健二郎
  • 学会等名: 第24回日本尿路結石症学会
  • 発表場所: あべのハルカス(大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-08-29 – 2014-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] Oxygen nano-bubble water exerts inhibitory effects on kidney stone formation by inhibiting renal tubular cell injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirose Yasuhiko, Taguchi Kazumi, Fujii Yasuhiro, Niimi Kazuhiro, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Hirose Masahito, Okada Atsushi, Kubota Yasue, Itoh Yasunori, Yasui Takahiro, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • 学会等名: American Urological Association Annual Meeting 2014
  • 発表場所: Orlando（USA）
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] Three novel loci associated with susceptibility to urolithiasis from a genome-wide association study: A case-control association study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Usami Masayuki, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Sasaki Shoichi, Hayashi Yutaro, Sato Yoshikazu, Higashi Yoshihito, Kohri Kenjiro
  • 学会等名: American Urological Association Annual Meeting 2014
  • 発表場所: Orlando（USA）
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] Possible new urine markers for calcium oxalate “stone formers”: macrophage-related cytokines/chemokines detected by multiplex analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada Atsushi, Yasui Takahiro, Taguchi Kazumi, Fujii Yasuhiro, Niimi Kazuhiro, Hamamoto Shuzo, Hirose Masahito, Ando Ryosuke, Kubota Yasue, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • 学会等名: American Urological Association Annual Meeting 2014
  • 発表場所: Orlando（USA）
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] Development of a new biomarker and treatment strategy for kidney stone disease targeting mitochondrial cyclophilin D activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Niimi Kazuhiro, Taguchi Kazumi, Hirose Yasuhiko, Hirose Masahito, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Yasui Takahiro, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • 学会等名: American Urological Association Annual Meeting 2014
  • 発表場所: Orlando（USA）
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] Bisphosphonate prevents the recurrence of urolithiasis in men with osteoporosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Taguchi Kazumi, Hirose Yasuhiko, Fujii Yasuhiro, Niimi Kazuhiro, Hamamoto Shuzo, Kobayashi Takahiro, Hirose Masahito, Ando Ryosuke, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Hayashi Yutaro, Kohri Kenjiro
  • 学会等名: American Urological Association Annual Meeting 2014
  • 発表場所: Orlando（USA）
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] メタボリックシンドロームにおける腎結石形成では、腎の動脈硬化関連因子の発現が亢進する。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤井 泰普、岡田 淳志、田口 和己、廣瀬 泰彦、濵本 周造、安藤 亮介、梅本 幸裕、安井 孝周、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [学会発表] ミトコンドリアcyclophilin Dをターゲットとした尿路結石に対する新規治療薬と尿中バイオマーカーの開発。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 新美 和寛、藤井 泰普、伊藤 靖彦、高田 英輝、広瀬 真仁、岡田 淳志、窪田 泰江、安井 孝周、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [学会発表] SF-36を用いた健康関連QOLの解析による尿路結石砕石法の選択 (2014)
  • 著者名/発表者名: 濵本 周造、安井 孝周、岡田 淳志、小岩 哲、伊勢呂 哲也、阪野 里花、安藤 亮介、神谷 浩行、橋本 良博、戸澤 啓一、岩瀬 豊、郡 健二郎
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [学会発表] 縦断研究からみた腎結石による慢性腎臓病の発症リスク (2014)
  • 著者名/発表者名: 安藤 亮介、永谷 照男、鈴木 貞夫、高橋 英勝、河合 信、田口 和己、廣瀬 泰彦、岡田 淳志、安井 孝周、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [学会発表] マルチプレックス解析を用いた尿路結石患者に特異的な尿中マクロファージ関連因子の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田 淳志、田口 和己、藤井 泰普、新美 和寛、濵本 周造、安井 孝周、広瀬 真仁、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [学会発表] 腎結石溶解療法の開発を目指した抗炎症性マクロファージ(M2)による結晶貪食作用の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口 和己、岡田 淳志、安井 孝周、廣瀬 泰彦、新美 和寛、濵本 周造、安藤 亮介、伊藤 恭典、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [学会発表] 酸素ナノバブル水による尿路結石機序の解明と予防法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬 泰彦、伊藤 靖彦、田口 和己、藤井 泰普、新美 和寛、宇佐美 雅之、濵本 周造、岡田 淳志、窪田 泰江、伊藤 恭典、安井 孝周、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [学会発表] 研究の楽しさ、美しさを語る。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 郡 健二郎
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-27
  • 招待講演
• [学会発表] 難治性腎結石に対する残石ゼロを目指したTULと細径PNLによる同時治療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 濵本 周造、安井 孝周、岡田 淳志、安藤 亮介、戸澤 啓一、岩瀬 豊、郡 健二郎
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析による尿路結石リスク診断法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安井 孝周、岡田 淳志、宇佐美 雅之、田口 和己、廣瀬 泰彦、新美 和寛、濵本 周造、安藤 亮介、伊藤 恭典、戸澤 啓一、東 義人、佐藤 嘉一、郡 健二郎
  • 学会等名: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-27