幹細胞への時空間的介入による雌性生殖器官の再構成と機能制御

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23249076
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 吉村 泰典 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (10129736)
• 研究分担者: 丸山 哲夫 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (10209702) ; 内田 浩 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (90286534) ; 山崎 彰子 慶應義塾大学, 医学部, 研究員 (60528777) ; 升田 博隆 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (80317198)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 幹細胞 / 子宮内膜 / 子宮平滑筋 / 子宮内膜症 / 子宮筋腫 / 再生医学 / 脱細胞化

研究概要

本研究では、子宮における幹細胞に対して時空間的な介入を行うことで子宮の正常と異常（疾患）の再構成とその技術開発を目指した。まず子宮内膜の再構成系と細胞追跡法による新しいin vivo子宮内膜幹細胞アッセイを開発した。これにより内膜幹細胞の最有力候補とされた内膜side population(SP)細胞が、子宮内膜症の発生においても重要な役割を担う可能性が示された。また子宮平滑筋腫の発生・進展に子宮筋腫SP細胞とWNT/β-Catenin経路が関与することを明らかにした。ラット子宮の脱細胞化・細胞化技術を開発し、子宮の構造と機能をin vitro 及びin vivoで再構成することを可能にした。

研究成果

• [雑誌論文] Paracrine activation of WNT/β-catenin pathway in uterine leiomyoma stem cells promotes tumor growth (2013)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Yin P, Navarro A, Moravek MB, Coon JS 5th, Druschitz SA, Serna VA, Qoang W, Brooks DC, Malpani SS, Ma J, Ercan CM, Mittal N, Monsivais D, Dyson MT, Yemelyanov A, Maruyama T, Chkravarti D, Kimm JJ, Kurita T, Gottardi CJ, Bulun SE
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110(42) ページ: 17053-8
  • DOI: 10.1073/pnas.1313650110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of nerve growth factor in dysmenorrhea and dyspareunia associated with endometriosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kajitani T, Maruyama T, Asada H, Uchida H, Oda H, Nishikawa-Uchida S, Miyazaki K, Arase T, Ono M, Yoshimura Y
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 60(10) ページ: 1155-64
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/endocrj/60/10/60_EJ13-0027/_article
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nose knows tubal function? (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 100(2) ページ: 353-354
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2013.04.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human uterine stem/ progenitor cells : Implications for uterine physiology and pathology (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Miyazaki K, Masuda H, Ono M, Uchida H, Yoshimura Y
  • 雑誌名: Placenta 巻: 27 ページ: S68-S72
  • DOI: 10.1016/j.placenta.2012.12.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic stem cells in the myometrium and in myomas (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Ono M, Yoshimura Y
  • 雑誌名: Semin Reprod Med 巻: 31(1) ページ: 77-81
  • DOI: 10.1055/s-0032-1331801
  • 査読あり
• [雑誌論文] ヒト子宮内膜再構成システムを用いたin vivo幹細胞アッセイの開発と内膜幹細胞の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 薫,丸山哲夫, 升田博隆, 小田英之, 内田明花, 内田浩, 吉村泰典
  • 雑誌名: 日本生殖内分泌雑誌 巻: 18 ページ: 21-25
  • URL: http://www.seishoku.org/13_18kan/9-frontier1.pdf
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stem cell-like differentiation potentials of endometrial side population cells as revealed by a newly developed in vivo endometrial stem cell assay (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Maruyama T, Masuda H, Yamasaki A, Uchida S, Oda H, Uchida H, Yoshimura Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(12) ページ: e50749
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0050749
  • 査読あり
• [雑誌論文] β -Catenin signaling regulates Foxa2 expression during endometrial hyperplasia formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Villacorte M, Suzuki K, Hirasawa A, Ohkawa Y, Suyama M, Maruyama T, Aoki D, Ogino Y, Miyagawa S, Terabayashi T, Tomooka Y, Nakagata N, Yamada G
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 ページ: 3477-3482
  • DOI: 10.1038/onc.2012.376
  • 査読あり
• [雑誌論文] Studies using an in vitro model show evidence of involvement of epithelial-mesenchymal transition of human endometrial epithelial cells in human embryo implantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Maruyama T, Nishikawa-Uchida S, Oda H, Miyazaki K, Yamasaki A, Yoshimura Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287(7) ページ: 4441-4450
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.286138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stem cell theory for the pathogenesis of endometriosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Yoshimura Y
  • 雑誌名: Front Biosci 巻: 4 ページ: 2854-2863
  • URL: http://www.bioscience.org/2012/V4e/af/589/fulltext.htm
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of an immortalized human endometrial stromal cell line with functional responses to ovarian stimuli (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuhki M, Kajitani T, Mizuno T, Aoki Y, Maruyama T
  • 雑誌名: Reprod Biol Endocrinol 巻: 9 ページ: 104
  • DOI: 10.1186/1477-7827-9-104
  • 査読あり
• [学会発表] 幹細胞から見た子宮内膜症の発生・病態メカニズムと治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 丸山哲夫
  • 学会等名: 第35回日本エンドメ トリオーシス学会
  • 発表場所: 鹿児島県鹿児島市・城山観光ホテル
  • 年月日: 20140125-26
• [学会発表] 希少部位子宮内膜症発生モデルマウスの開発の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 小田英之, 丸山哲夫,山崎彰子, 宮崎薫, 荒瀬透, 内田浩, 升田博隆, 吉村泰典
  • 学会等名: 第35回日本エンドメトリオーシス学会
  • 発表場所: 鹿児島県鹿児島市・城山観光ホテル
  • 年月日: 20140125-26
• [学会発表] ベンチサイドから : ヒト子宮幹細胞研究のこれまでと未来予想図 (2013)
  • 著者名/発表者名: 丸山哲夫
  • 学会等名: 第126回関東連合産科婦人科学会
  • 発表場所: 静岡県浜松市・アクトシティ浜松
  • 年月日: 20131026-27
• [学会発表] Application of decellularzed rat uterus as a three-dimensional scaffold to in vitro and in vivo uterine tissue engineering (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Miyazaki, Tetsuo Maruyama, Hirotaka Masuda, Naoko Hida, Hiroshi Uchida, Yasunori Yoshimura
  • 学会等名: 69th American Society for Reproductive Medicine (ASRM) Annual Meeting
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20131012-17
• [学会発表] Role of stem cells in the pathogenesis of endometriosis : implications for prevention and therapy of endometriosis targeting stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Maruyama
  • 学会等名: 23th International Conference of Russian Association of Human Reproduction (RAHR)
  • 発表場所: Volgograd, Russia
  • 年月日: 20130904-07
  • 招待講演
• [学会発表] 脱細胞化マトリックスを用いた子宮の再構築 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮崎薫, 丸山哲夫, 升田博隆, 内田浩, 吉村泰典
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会
  • 発表場所: 宮城県仙台市・仙台国際センター
  • 年月日: 20130425-27
• [学会発表] Development of in vivo human endometrial stem cell assay (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Miyazaki, Tetsuo Maruyama, Hirotaka Masuda, Akiko Yamasaki, Sayaka Uchida, Hideyuki Oda, Hiroshi Uchida, and Yasunori Yoshimura
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of the Society for Gynecologic Investigation(SGI)
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 20130320-23
• [学会発表] Regeneration and reconstruction of the uterus as a future infertility treatment (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Maruyama
  • 学会等名: International Federation of Fertility Societies (IFFS) Regional Meeting 2014
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2013-10-14
  • 招待講演
• [学会発表] Differential management of patients with explained and unexplained recurrent pregnancy loss (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Maruyama
  • 学会等名: The 13th Korea-Japan Joint Conference of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2013-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Human endometrial stem cells; implications for endometrial physiology and pathology (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Maruyama
  • 学会等名: The 99th Annual Congress of Korean Society of Obstetrics and Gynecology (KSOG)
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2013-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Human uterine stem/progenitor cells : implications for uterine physiology and pathology (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Maruyama
  • 学会等名: 18th International Federation of Placenta Association Meeting(IFPA)
  • 発表場所: Hiroshima, Japan
  • 年月日: 20120918-21
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト子宮由来幹細胞-何が分かって何ができるか- (2012)
  • 著者名/発表者名: 丸山哲夫
  • 学会等名: 第30回日本受精着床学会
  • 発表場所: 大阪府大阪市・大阪国際会議場
  • 年月日: 20120830-31
  • 招待講演
• [学会発表] Combined treatment with estrogen and progesterone promotes ectopic survival of intravenously injected human endometrial cells in immunodeficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Maruyama, Akiko Yamasaki, Kaoru Miyazaki, Toru Arase, Hiroshi Uchida, Yasunori Yoshimura
  • 学会等名: 28th Annual Meeting of European Society of Human Reproduction and Embryology(ESHRE)
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
  • 年月日: 20120701-04
• [学会発表] Human uterine stem/ progenitor cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Maruyama
  • 学会等名: 2nd The State Key Laboratory of Reproductive Biology Symposia in Reproductive Biology(SKLRB)
  • 発表場所: Beijing ,China
  • 年月日: 20120506-11
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト子宮内膜再構成システムを用いたin vivo幹細胞アッセイの開発と内膜幹細胞の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮崎薫, 丸山哲夫, 升田博隆, 小田英之, 内田明花, 内田浩, 吉村泰典
  • 学会等名: 第17回日本生殖内分泌学会
  • 発表場所: 東京都千代田区・サピアタワー
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] Isolation and characterization of human myometrial stem/progenitor cells : implications for pregnancy-induced myometrial remodeling (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Maruyama, Masanori Ono, Takashi Kajitani, Hiroshi Uchida, Hideyuki Oda, Sayaka Uchida, Kaoru Miyazaki, Toru Arase, Takashi Nagashima, Hirotaka Masuda, Hideyuki Okano, Yumi Matsuzaki, Yasunori Yoshimura
  • 学会等名: 63rd The Korean Society for Reproductive for Reproductive Medicine Meeting(KSRM)
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2012-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] 成体幹細胞を用いた雌性生殖器官の再生・再建と疾患モデルの構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 丸山哲夫
  • 学会等名: 第14回神澤医学研究振興財団講演会
  • 発表場所: 東京都港区・ホテルオークラ
  • 年月日: 2012-06-01
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト子宮幹細胞と臨床医学へのトランスレーション-子宮再生・再建医療への挑戦- (2012)
  • 著者名/発表者名: 丸山哲夫
  • 学会等名: 熊本大学授業科目 : 名医に学ぶセミナー
  • 発表場所: 熊本県熊本市・熊本大学
  • 年月日: 2012-02-01
  • 招待講演
• [学会発表] Contribution of myometrial stem/progenitor cells to pregnancy-induced uterine remodelling (2011)
  • 著者名/発表者名: Masanori Ono, Tetsuo Maruyama, Takashi Kajitani, Hiroshi Uchida, Hideyuki Oda, Sayaka Uchida, Toru Arase, Akiko Yamasaki, Takashi Nagashima, Hirotaka Masuda, Yasunori Yoshimura
  • 学会等名: 2nd World Congress on Reproductive Biology(WCRB)
  • 発表場所: Cairns, Australia
  • 年月日: 20111009-12
• [学会発表] Stem cell theory for the pathogenesis of endometriosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Maruyama
  • 学会等名: 22nd Asian and Oceanic Congress of Obstetrics and Gynecology(AOCOG)
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 20110923-27
• [学会発表] Human uterine stem/progenitor cells : implications for uterine physiology and pathology (2011)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Maruyama
  • 学会等名: Monash Health Translation Precinct (MHTP)
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2011-10-06
  • 招待講演
• [備考] テレビ東京「話題の医学 : ヒト子宮内膜の再生と幹細胞」2012年12月30日午前5～5時15分放映
• [備考] 毎日新聞「部分切除の子宮再生」2014年3月6日
• [産業財産権] 動物モデルとその作成方法 (2013)
  • 発明者名: 丸山哲夫, 升田博隆, 吉村泰典, 岡野栄之, 岡野ジェイムス洋尚, 松崎有美
  • 権利者名: 学校法人慶應義塾, 公益財団法人実験動物中央研究所
  • 産業財産権種類: 特許権(日本)
  • 産業財産権番号: 特許 5288395号
  • 出願年月日: 2013-06-14
• [産業財産権] 平滑筋幹細胞の単離方法 (2009)
  • 発明者名: 丸山哲夫, 小野政徳
  • 権利者名: 学校法人慶應義塾
  • 産業財産権種類: 特許権(米国)
  • 産業財産権番号: 12/937, 305
  • 出願年月日: 2009-04-13
  • 外国
• [産業財産権] 平滑筋幹細胞の単離方法 (2009)
  • 発明者名: 丸山哲夫, 小野政徳
  • 権利者名: 学校法人慶應義塾
  • 産業財産権種類: 特許権(中国)
  • 産業財産権番号: 200980121912. 1
  • 出願年月日: 2009-04-13
  • 外国