神経損傷防御の基盤研究とトランスレーショナルリサーチ

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23249079
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 塩田 清二 星薬科大学, 付置研究所, 教授 (80102375)
• 研究分担者: 土肥 謙二 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (20301509) ; 中町 智哉 富山大学, その他の研究科, 助教 (30433840) ; 宮田 篤郎 鹿児島大学, 医学部, 教授 (60183969) ; RAKWAL RANDEEP 筑波大学, 体育系, 教授 (70590850)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: PACAP / 神経細胞死防御 / ヒト骨髄間葉系幹細胞 / 神経損傷の防御 / ﾄﾗﾝｽﾚｰｼｮﾅﾙﾘｻｰﾁ

研究実績の概要

PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide)は、神経細胞の保護および神経修復・再生作用を有する神経ペプチドであり、神経損傷疾患の治療戦略に重要な役割を果たす。
我々はマウスの中大脳動脈閉塞による脳虚血後にPACAPを脳室内投与することでcollapsin response mediator protein 2（CRMP2）タンパク質の発現が投与6時間後で上昇し、CRMP2陽性反応が梗塞周囲のペナンブラ領域の神経細胞に強く認められることを発表した。同分子は軸索形成に重要な因子であることから、運動機能や軸索新生を評価するためにマウスの脊髄損傷モデルを用いた機能解析を行った。PACAP10-12 Ｍ添加群では生理的食塩水添加群と比較して損傷後14日目において有意な運動機能の回復が認められた。損傷後の脊髄ではCRMP2 mRNA発現量は投与後7日目で増加傾向を示し、14日目で有意差がみられた。CRMP2免疫陽性反応は脊髄の神経細胞に多くみられ、傷害後では傷害部と正常部の境界領域において強い陽性反応が観察された。大脳皮質への順行性トレーサー投与実験によりPACAP添加群では損傷領域近傍に新生・再生軸索が多数観察された。PACAPはCRMP2を介して損傷後の軸索再生を誘導することで運動機能の回復を促進する可能性が考えられた。
また人臨床への応用を行うためのトランスレーショナル研究として、マーモセットを用いた中大脳動脈閉塞モデルに対しPACAPを静脈内持続投与する実験を行っており、PACAPが血圧低下作用を示すこと、血糖値に作用する等の現象を確認している。脳梗塞や運動機能の解析については現段階ではまだ有意差は得られておらず個体数の増加または実験条件の再検討が必要であると考え、虚血モデルを含めて現在さらに研究を行っている。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Narcolepsy-like sleep disturbance in orexin knockout mice are normalized by the 5-HT1A receptor agonist 8-OH-DPAT. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Uzawa N, Iwase Y, Masukawa D, Rahmadi M, Hirayama S, Hokazono M, Higashiyama K, Shioda S, Suzuki T
  • 雑誌名: Psychopharmacology(Berl) 巻: Epub ahead of print ページ: 1-11
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) contributes to the proliferation of hematopoietic progenitor cells in murine bone marrow via PACAP-specific receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xu Z, Ohtaki H, Watanabe J, Miyamoto K, Murai N, Sasaki S, Matsumoto M, Hashimoto H, Hiraizumi Y, Numazawa S, Shioda S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 22373
  • DOI: 10.1038/srep22373
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide (PACAP) Is Involved in Adult Mouse Hippocampal Neurogenesis After Stroke. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Nakamachi T, Watanabe J, Sugiyama K, Ohtaki H, Murai N, Sasaki S, Xu Z, Hashimoto H, Seki T, Miyazaki A, Shioda S
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 6 ページ: 1-10
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Opioid systems in the lateral hypothalamus regulate feeding behavior through orexin and GABA neurons. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ardianto C, Yonemochi N, Yamamoto S, Yang L, Takenoya F, Shioda S, Nagase H, Ikeda H, Kamei J
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 320 ページ: 183-193
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.02.002. Epub 2016 Feb 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new Xist allele driven by a constitutively active promoter is dominated by Xist locus environment and exhibits the parent-of-origin effects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Amakawa Y, Sakata Y, Hoki Y, Arata S, Shioda S, Fukagawa T, Sasaki H, Sado T
  • 雑誌名: Development 巻: 142 ページ: 4299-4308
  • DOI: 10.1242/dev.128819. Epub 2015 Oct 28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two-color Dye-swap DNA Microarray approach toward confident gene expression profiling in PMCAO mouse model for ischemia-related and PACAP38-influenced genes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hori M, Shibato J, Nakamachi T, Rakwal R, Ogawa T, Shioda S, Numazawa S
  • 雑誌名: Genom Data 巻: 22 ページ: 148-154
  • DOI: 10.1016/j.gdata.2015.01.007. eCollection 2015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PACAP as a neuroprotective factor in ischemic neuronal injuries. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shioda S, Nakamachi T
  • 雑誌名: Peptides 巻: 72 ページ: 202-207
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2015.08.006. Epub 2015 Aug 11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unraveling the Rat Intestine, Spleen and Liver Genome-Wide Transcriptome after the Oral Administration of Lavender Oil by a Two-Color Dye-Swap DNA Microarray Approach. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubo H, Shibato J, Saito T, Ogawa T, Rakwal R, Shioda S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0129951
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0129951. eCollection 2015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct effects of the serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors milnacipran and venlafaxine on rat pineal monoamines. (2015)
  • 著者名/発表者名: Muneoka K, Kuwagata M, Ogawa T, Shioda S
  • 雑誌名: Neuroreport. 巻: 26 ページ: 510-514
  • DOI: 10.1097/WNR.0000000000000379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of inflammatory and neuropathic pain behaviors in mice through activation of free fatty acid receptor GPR40. (2015)
  • 著者名/発表者名: Karki P, Kurihara T, Nakamachi T, Watanabe J, Asada T, Oyoshi T, Shioda S, Yoshimura M, Arita K, Miyata A
  • 雑誌名: Mol Pain 巻: 11 ページ: 6
  • DOI: 10.1186/s12990-015-0003-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuropeptide W-Induced Hypophagia is Mediated Through Corticotropin-Releasing Hormone-Containing Neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takenoya F, Wang L, Kageyama H, Hirako S, Wada N, Hashimoto H, Ueta Y, Sakagami J, Nonaka N, Shioda S
  • 雑誌名: J Mol Neurosci 巻: 56 ページ: 789-798
  • DOI: 10.1007/s12031-015-0501-1. Epub 2015 Feb 19
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of neonatal versus adult unilateral decortication in a mouse model using behavioral, neuroanatomical, and DNA microarray approaches. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa A, Nakamachi T, Shibato J, Rakwal R, Shioda S
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 15 ページ: 22492-22517
  • DOI: 10.3390/ijms151222492
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Intranasal administration of GALP suppressed the lipid accumulation in the liver. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirako S, Kageyama H, Takaenoya F, Wada N, Okabe M, Shioda S.
  • 学会等名: 13th International Congress on Obesity
  • 発表場所: バンクーバー、カナダ
  • 年月日: 2016-05-01 – 2016-05-04
• [学会発表] マウスにおけるPACAPの唾液分泌促進作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉, 渡邊 潤, 塩田清二
  • 学会等名: 第121回日本解剖学会総会全国学術集会
  • 発表場所: 郡山
  • 年月日: 2016-03-28 – 2016-03-30
• [学会発表] Impairment of memory and learning and hippocampal oxidative damage in aged PACAP deficient mouse. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi, T., Matsuda, K., and Shioda, S.
  • 学会等名: CompBiol 2015
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [学会発表] Effects of PACAP on the secretions of tear and saliva in mouse. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi, T., Watanabe, J., Seki, T., Ohtaki, H., and Shioda, S.,
  • 学会等名: Neuropeptide 2015
  • 発表場所: アバディーン、イギリス
  • 年月日: 2015-09-28 – 2015-10-01
  • 国際学会
• [学会発表] Crucial role of PACAP in neural progenitor cells during development and after degeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, J., Ohtaki, H., Nakamachi, T., Matsumoto, M., Sasaki, S., Murai, N., Arata, S., and Shioda, S.,
  • 学会等名: Neuropeptide 2015
  • 発表場所: アバディーン、イギリス
  • 年月日: 2015-09-28 – 2015-10-01
  • 国際学会
• [学会発表] PACAP attenuates retinal damage in association with modulation of the microglia/macrophage status and cytokines expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi, T., Wada, Y., Endo, K., Seki, T., and Shioda, S.
  • 学会等名: 12th international symposium on VIP/PACAP and related peptides
  • 発表場所: カッパドキア、トルコ
  • 年月日: 2015-09-21 – 2015-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] Neuroprotective effect of PACAP on spinal cord injury through CRMP2 protein. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shioda, S., Takenoya, F., Hori, M., Shibato, J., Nakamachi, T., and Rakwal, R
  • 学会等名: 12th international symposium on VIP/PACAP and related peptides
  • 発表場所: カッパドキア、トルコ
  • 年月日: 2015-09-21 – 2015-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of PACAP in differentiation of neural progenitor cells via radial glia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, J., Ohtaki, H., Nakamachi, T., Sasaki, S., Matsumoto, M., Murai, N., Seki, T., Arata, S., and Shioda, S.
  • 学会等名: 12th international symposium on VIP/PACAP and related peptides,
  • 発表場所: カッパドキア、トルコ
  • 年月日: 2015-09-21 – 2015-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] PACAP contributes proliferation of hippocampal neural stem/progenitor cells after global ischemia in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi, T., Ohtaki, H., Watanabe, J., and Shioda, S.
  • 学会等名: 12th international symposium on VIP/PACAP and related peptides
  • 発表場所: カッパドキア、トルコ
  • 年月日: 2015-09-21 – 2015-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] PACAP 遺伝子欠損マウスにおける加齢に伴う学習記憶障害 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉, 松田恒平, 塩田清二
  • 学会等名: 日本動物学会第86回大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-17 – 2015-05-19
• [学会発表] GALPによる自律神経系を介した脂質代謝調節機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平子哲史、竹ノ谷文子、和田亘弘、塩田清二
  • 学会等名: 第12回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-16
• [学会発表] PACAPの唾液および汗分泌促進作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉、渡邊 潤、佐々木駿、塩田清二
  • 学会等名: 第12回GPCR研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-16
• [学会発表] Effect of intranasal GALP on obesity and hepatic lipid metabolism in obese mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirako S, Kageyama H, Takaenoya F, Wada N, Okabe M, Shioda S
  • 学会等名: 12th Asian Congress of Nutrition.
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-05-14 – 2015-05-18
• [図書] 特集 未病・健康ー病気にならないための衣・食・住そしてココロ (2016)
  • 著者名/発表者名: 塩田清二、竹ノ谷文子、亀井淳三 他
  • 総ページ数: 83
  • 出版者: Biophilia
• [図書] アンチエイジング医学の基礎と臨床 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤英胤（編集）、塩田清二、竹ノ谷文子 他
  • 総ページ数: 447
  • 出版者: メジカルビュー社