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2011 年度 実績報告書

デング熱、デング出血熱の新しいバイオマーカーの有用性

研究課題

研究課題/領域番号 23256004
研究種目

基盤研究(A)

応募区分海外学術
研究機関東北大学

研究代表者

服部 俊夫  東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (30172935)

研究分担者 平島 光臣  香川大学, 医学部, 教授 (70109700)
仁木 敏朗  香川大学, 医学部, 助教 (40558508)
児玉 栄一  東北大学, 病院, 助教 (50271151)
キーワードデング熱 / デング出血熱 / バイオマーカー / オステオポンチン / ガレクチン / プロモーター
研究概要

(要約)Gal-9は炎症の亢進にも抑制にも働きうる両面性の免疫制御因子であり、この因子の血漿申発現量がデングウイルスの感染とデング熱またはデング出血熱発症によってどのように変化するかを特異的なELISAによって調べた。また研究の過程でGal-9を分泌して過剰免疫を抑制するT細胞を見出した。このT細胞は細胞表面にGal-9を発現しており、それを指標に同定・追跡することが可能である。この細胞を簡便に検出するために適当なモノクローナル抗体を選択し、フローサイトメトリー用の蛍光ラベル体を調製した。(成果)マニラのサンラザロ病院のデング熱患者血漿を100例以上収集でき、その解析を行っている。発熱期の血漿の入手は難しく患者が受診するcritical期(4-6日)と回復期(7-10日)の2点で解析できた。これらを用いてGalectin9(Gal-9)とOsteopontin(OPN)を測定した。両者ともにCritical期に高く、しかし回復期に有意に減少した。これよりデングウイルスが起こす急性ウイルス感染症ではOPNとGal-9が共に炎症の変化に関わることを示した。急性期では、血漿OPN値が血小板数と逆相関し、Hctとは正相関があり、OPNのデング感染症での重症化と関連し、そのマーカであることが明らかになった。また、OPNはthrombinでcleaveされ、N-half OPNを生ずることが知られているので、N-half OPNも測定したところ、N-half OPNは急性期に正常群と比べて著減した。しかし、この低下したN-half OPNが回復期に上昇するが、上昇度がそれぞればらばらであった。現在、この上昇度が高いcaseの重症度など臨床データとの相関を解析している。一方、血漿Gal-9は今までの臨床検査データとの相関がみられないが、1997年の診断とは相関する:重症度の高いDHFはDFより高いGal-9を産生する方向がある。
In vitroの実験として培養細胞を用いてHIV感染に伴うGal-9,OPN産生能を検討するために23年度は、細胞株を用いたスクリーニング系を立ち上げるために、HIV感染をサポートするCD4陽性細胞8種におけるOPNの発現様式を基礎解析した。これらの細胞ではOPNプロモーター領域にOPN発現を抑制するような遺伝子変異は見当たらなかったが、おおむね発現は低下していた。また細胞によってsplice variantsの発現性が異なっていた。またsplice variantsを引き起こすようなintron置換がないことを明らかとした。これらの知見からOPNのbasal expressionのウイルス感染による誘導を検討することは有用である。また、T細胞白血病にはOPN-A variantが重要であると考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

必要な抗体の調製と供給、患者血漿検体のGal-9のELISA測定をタイムリーに行った。またGal-9を産生・分泌する免疫細胞についての基礎研究より、病体解明の新たなサロゲートマーカー候補を見出した。来年度にむけ、基礎的データの回収(細胞腫による発現量の変化、genetic change)と解析が進んでいる。

今後の研究の推進方策

症例数を増やして血中Gal-9、OPN測定を継続する。またGal-9産生免疫細胞の測定をフローサイトメトリー法で行い、症状・予後との関連を探る。これに必要なラベル化抗体を大量調製し、供給する。さらに確立したデングウイルス方法でデングウイルスのタイピングを行うとともに、OPN basal expressionからのHIV感染による影響をin vitroで検討し,splicing variantsごとのウイルス感染における作用を検討する。

  • 研究成果

    (29件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (21件) (うち査読あり 21件) 学会発表 (8件)

  • [雑誌論文] Frequent detection of anti-tubercular-glycolipid IgG and IgA antibodies in the healthcare workers with latent tuberculosis infection in the Philippines2012

    • 著者名/発表者名
      Umme Ruman Siddiqi, Prisca Susan A.Leano, Haorile Yasutan Chagan, Beata Shiratori, Hiroki Saitoh, Yugo Ashino, Yasuhiko Suzuki, Toshio Hattori
    • 雑誌名

      Clin Dep Immunol

      巻: (未定)(in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Elevated anti-tuberculous glycolipid antibody titres in healthy adults and tuberculosis patients in Thailand2012

    • 著者名/発表者名
      Siddiqi UR, Punpunich W, Chuchottaworn C, Jindakul S, Ashino Y, Saitoh H, Okada M, Chotpittayasunondh T, Hattori T
    • 雑誌名

      Int J Tuberc Lung Dis.

      巻: (未定)(in press)

    • DOI

      [e-pub ahead of print 8 Feb]

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Quinolone-induced up-regulation of osteopontin gene promoter activity in human lung epithelial cell line A5492012

    • 著者名/発表者名
      Beata Shiratori, Jing Zhang, Osamu Usami, Haorile Chagan-Yasutan, Yasuhiko Suzuki, Chie Nakajima, Toshimitsu Uede, Toshio
    • 雑誌名

      Antimicrobial Agents and Chemotherapy

      巻: (未定)(in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Distinct Clinical Features in Nontuberculous Mycobacterial Disease With or Without Latent Tuberculosis Infection2012

    • 著者名/発表者名
      Umme Ruman Siddiqi, Haorile Chagan-Yasutan, Chie Nakajima, Hiroki Saitoh, Yugo Ashino, Osamu Usami, Beata Shiratori, Motoki Usuzawa, Yasuhiko
    • 雑誌名

      Tohoku J.Exp.Med

      巻: (未定)(in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Galectin-9 signaling prolongs survival in murine lung-cancer by inducing macrophages to differentiate into plasmacytoid dendritic cell-like macrophages2012

    • 著者名/発表者名
      Kadowaki T, Arikawa T, Shinonaga R, Oomizu S, Inagawa H, Soma G, Niki T, Hirashima M
    • 雑誌名

      Clin Immunol

      巻: 142(3) ページ: 296-307

    • DOI

      10.1016/j.clim.2011.11.006

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Galectin-9 suppresses Th17 cell development in an IL-2-dependent but Tim-3-independent manner2012

    • 著者名/発表者名
      Oomizu S, Arikawa T, Niki T, Kadowaki T, Ueno M, Nishi N, Yamauchi A, Hirashima M
    • 雑誌名

      Galectin-9 suppresses Th17 cell development in an IL-2-dependent but Tim-3-independent manner

      巻: (未定)(in press)

    • DOI

      10.1016/j.clim.2012.01.004

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tim-3 is an inducible human NK cell receptor that enhances interferon gamma production in response to galectin-92012

    • 著者名/発表者名
      Gleason MK, Lenvik TR, McCullar V, Felices M, O'Brien MS, Cooley SA, Verneris MR, Cichocki F, Holman CJ, Panoskaltsis-Mortari A, Niki T, Hirashima M, Blazar BR, Miller JS
    • 雑誌名

      Blood

      巻: (未定)(in press)

    • DOI

      10.1182/blood-2011-06-360321

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Galectin-9 binding to Tim-3 renders activated human CD4+ T cells less susceptible to HIV-1 infection2012

    • 著者名/発表者名
      Shokrollah Elahi, Toshiro Niki, Mitsuomi Hirashima, Helen Horton
    • 雑誌名

      Blood

      巻: (未定)(in press)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of osteopntin and its signaling molecule CD44 in clinicopathological features of Adult T cell leukemia2011

    • 著者名/発表者名
      Chagan-Yasutan H, Tsukasaki K, Takahashi Y, Oguma S, Harigae H, Ishii N, Zhang J, Fukumoto M, Hattori T
    • 雑誌名

      Leuk Res.

      巻: 35 ページ: 1484-1490

    • DOI

      10.1016/jleukres

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Epigallocatechin gallate inhibits the HIV reverse transcription step2011

    • 著者名/発表者名
      Li S, Hattori T, Kodama EN
    • 雑誌名

      Antivir Chem Chemother.

      巻: 21 ページ: 239-43

    • DOI

      10.3851/MP1774

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Galectin-9 ameliorates acute GVH disease through the induction of T-cell apoptosis2011

    • 著者名/発表者名
      Sakai K, Kawata E, Ashihara E, Nakagawa Y, Yamauchi A, Yao H, Nagao R, Tanaka R, Yokota A, Takeuchi M, Hirai H, Kimura S, Hirashima M, Yoshimura N
    • 雑誌名

      Eur J Immunol

      巻: 41 ページ: 67-75

    • DOI

      10.1002/eji.200939931

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dysregulation of TIM-3-galectin-9 pathway in the cystic fibrosis airways2011

    • 著者名/発表者名
      Vega-Carrascal I, Reeves EP, Niki T, Arikawa T, McNally P, O'Neill SJ, Hirashima M, McElvaney NG
    • 雑誌名

      J.Immunol.

      巻: 186 ページ: 2897-2909

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1003187

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Endogenous galectin-1 and acute inflammation : emerging notion of a galectin-9 pro-resolving effect2011

    • 著者名/発表者名
      Iqbal AJ, Sampaio AL, Maione F, Greco KV, Niki T, Hirashima M, Perretti M, Cooper D
    • 雑誌名

      Am.J.Pathol.

      巻: 178 ページ: 11201-1209

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2010.11.073

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cutting edge : critical role of intracellular osteopontin in antifungal innate immune responses2011

    • 著者名/発表者名
      Inoue M, Moriwaki Y, Arikawa T, Chen YH, Oh YJ, Oliver T, Shinohara ML
    • 雑誌名

      J Immunol

      巻: 186 ページ: 19-23

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1002735

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Galectin-9 administration ameliorates CVB3 induced myocarditis by promoting the proliferation of regulatory T cells and alternatively activated Th2 cells2011

    • 著者名/発表者名
      Lv K, Xu W, Wang C, Niki T, Hirashima M, Xiong S
    • 雑誌名

      Clin Immunol

      巻: 140 ページ: 92-101

    • DOI

      10.1016/j.clim.2011.03.017

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Coexpression of Tim-3 and PD-1 identifies a CD8+ T-cell exhaustion phenotype in mice with disseminated acute myelogenous leukemia2011

    • 著者名/発表者名
      Zhou Q, Munger ME, Veenstra RG, Weigel BJ, Hirashima M, Munn DH, Murphy WJ, Azuma M, Anderson AC, Kuchroo VK, Blazar BR
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 117 ページ: 4501-4510

    • DOI

      10.1182/blood-2010-10-310425

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Galectin-9 attenuates acute lung injury by expanding CD14-plasmacytoid dendritic cell-like macrophages2011

    • 著者名/発表者名
      Kojima K, Arikawa T, Saita N, Goto E, Tsumura S, Tanaka R, Masunaga A, Niki T, Oomizu S, Hirashima M, Kohrogi H
    • 雑誌名

      Am J Respir Crit Care Med

      巻: 184 ページ: 328-339

    • DOI

      10.1164/rccm.201010-15660C

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functional characterization of lipopolysaccharide derived from symbiotic bacteria in rice as a macrophage-activating substance2011

    • 著者名/発表者名
      Kadowaki T, Inagawa H, Kohchi C, Hirashima M, Soma G
    • 雑誌名

      Anticancer Res

      巻: 31 ページ: 2467-2476

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Influence of galectin-9/Tim-3 interaction on herpes simplex virus-1 latency2011

    • 著者名/発表者名
      Reddy PB, Sehrawat S, Suryawanshi A, Rajasagi NK, Mulik S, Hirashima M, Rouse BT
    • 雑誌名

      J Immunol

      巻: 187 ページ: 5745-5755

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1102105

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Galectin-9 ameliorates herpes simplex virus-induced inflammation through apoptosis2011

    • 著者名/発表者名
      Shim JA, Park S, Lee ES, Niki T, Hirashima M, Sohn S
    • 雑誌名

      Immunobiology

      巻: (未定)(in press)

    • DOI

      10.1016/j.imbio.2011.11.002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] IL-12 upregulates TIM-3 expression and induces T cell exhaustion in patients with follicular B cell non-Hodgkin lymphoma2011

    • 著者名/発表者名
      Zhi-Zhang Yang, Deanne M.Grote, Steven C.Ziesmer, Toshiro Niki, Mitsuomi Hirashima, Anne J.Novak, Thomas E, Wizig, Stephan M.Ansell
    • 雑誌名

      J Clin Invest

      巻: 122 ページ: 1271-1282

    • DOI

      doi:10.1172/JCI59806

    • 査読あり
  • [学会発表] The generation of immune-modulator lectin-galactin-9 in acute dengue virus infected patients in Philippine2012

    • 著者名/発表者名
      Haorile Chagan-Yasutan, Talitha Lea Lacuesta, Susan A.Leano, Umme Ruman Siddiqi, Elizabeth O Telan, Toshio Hattori, Efrren M.Dimaano
    • 学会等名
      Asian-African Research Forum on Emerging and Reemerging Infections
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2012-01-11
  • [学会発表] 4'-Ethynyl-核酸誘導体に対するHIV-1およびHIV-2の耐性機序2011

    • 著者名/発表者名
      宮本総子, 服部俊夫, 児玉栄一
    • 学会等名
      第25回エイズ学会学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20111130-20111202
  • [学会発表] Critical role of galectin-9 but not IL-10 from Type1 regulatory T cells to regulate T helper 17 cell development2011

    • 著者名/発表者名
      大水総一, 仁木敏朗, 平島光臣, 他
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      千葉市
    • 年月日
      2011-11-27
  • [学会発表] Galectin-9 switches monocyte differentiation to plasmacytoid dendritic cell-like macrophages to prolong the survival of lung cancer-bearing2011

    • 著者名/発表者名
      門脇健, 仁木敏朗, 平島光臣, 他
    • 学会等名
      第40回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      千葉市
    • 年月日
      2011-11-27
  • [学会発表] The role of osteopontin in infectious diseases2011

    • 著者名/発表者名
      服部俊夫
    • 学会等名
      The 14th Annual Meeting of Clinical system building of Public health in Yangtze River Delta
    • 発表場所
      中国上海
    • 年月日
      2011-09-23
  • [学会発表] 安定化ガレクチン9:抗感染活性を有する免疫正常化因子の開発2011

    • 著者名/発表者名
      平島光臣
    • 学会等名
      B型肝炎Reactivationセミナー
    • 発表場所
      東京都(招待講演)
    • 年月日
      2011-09-05
  • [学会発表] 安定化ガレクチン9の開発と自己免疫疾患モデルでの有効性2011

    • 著者名/発表者名
      仁木敏朗
    • 学会等名
      国際バイオEXPO(バイオアカデミックフォーラム)
    • 発表場所
      東京都
    • 年月日
      2011-07-01
  • [学会発表] Galectin-9 is an important conductor in innate and adaptive immunity2011

    • 著者名/発表者名
      平島光臣
    • 学会等名
      第10回オステオポンチン研究会
    • 発表場所
      札幌市(招待講演)
    • 年月日
      2011-06-18

URL: 

公開日: 2013-06-26  

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