軸索髄鞘形成因子ナルディライジンの病態生理学的意義の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23300117
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 西 英一郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30362528)
• 研究分担者: 大野 美紀子 (10583198)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: メタロプロテアーゼ / 髄鞘形成 / 交感神経 / 循環動態

研究概要

我々はnardilysin (NRDc)が膜タンパク質細胞外ドメインシェディングの活性化因子であること、ニューレギュリン1シェディングを介して神経軸索成熟と髄鞘形成を制御していることを明らかにした。一方NRDc欠損マウスは、明らかな低血圧・徐脈を呈したが、意外なことにその交感神経活動は亢進していること、心臓交感神経分布パターンに明らかな変化を認めることが明らかになった。一方薬理学的神経遮断や単離ペースメーカー細胞の解析から、NRDc欠損マウスの内因性心拍数が低下していることも明らかになった。この成果は、NRDcが交感神経、心筋双方で独立した役割を介して、循環動態を制御していることを示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Critical roles of nardilysin in the maintenance of body temperature homeostasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka Y, Matsuoka T, Ohno M, Nakamura K, Saijo S, Matsumura S, Nishi K, Sakamoto J, Chen Po-Min, Inoue K, Fushiki T, Kita T, Kimura T and Nishi E
  • 雑誌名: Nat. Commun 巻: 5 ページ: 3224
  • DOI: 10.1038/ncomms4224
• [雑誌論文] Nardilysin prevents amyloid plaque formation by enhancing a-secretase activity in an Alzheimer's disease mouse model (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Hiraoka Y, Lichtenthaler S, Nishi K, Saijo S, Matsuoka T, Tomimoto H, Araki W, Takahashi R, Kita T, Kimura T and Nishi E
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 35 ページ: 213-22
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.07.014
• [雑誌論文] Identification and Characterization of Nardilysin as a Novel Dimethyl H3K4 Binding Protein Involved in Transcriptional Regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Li J, Chu M, Wang S, Chan D, Qi S, Wu M, Zhou Z, Li Z, Nishi E, Qin J and Wong J
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 10089-98
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.313965
• [雑誌論文] Nardilysin and ADAM proteases promote gastric cancer cell growth by activating intrinsic cytokine signaling via enhanced ectodomain shedding of TNF-a (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanda K, Komekado H, Sawabu T, Ishizu S, Nakanishi Y, Nakatsuji M, Akitake-Kawano R, Ohno M, Hiraoka Y, Kawada M, Kawada K, Sakai Y, Matsumoto K, Kunichika M, Kimura T, Seno H, Nishi E, and Chiba T
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: 4 ページ: 396-411
  • DOI: 10.1002/emmm.201200216
• [学会発表] Nardilysin Regulates Adaptive Thermogenesis and Body Temperature Homeostasis through Modulation of PGC-1α (2014)
  • 著者名/発表者名: Saijo S, Hiraoka Y, Matsuoka T, Ohno M, Nakamura K, Matsumura S, Nishi K, Sakamoto J, Chen P, Kita T, Kimura T, Nishi E
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-03-23
• [学会発表] Nardylisin controls glucose metabolism through the regulation of insulin secretion (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Sato Y, Ohno M, Hiraoka Y, Saijyo S, Sakamoto J, Chen P, Kita T, Inagaki N, Kimura T, Nishi E
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Nardilysin is Involved in Pressure Overload-induced Dysfunction and Fibrosis of Left Ventricle (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto J, Chen PM, Saijo S, Nishi K, Ohno M, Kita T, Kimura T, Nishi E
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Critical roles of a metalloendopeptidase nardilysin in cold-induced adaptive thermogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka Y, T. Matsuoka, M. Ohno, K. Nishi, K. Nakamura, K, Kita, T. Kimura and E. Nishi
  • 学会等名: ASCB (American Society for Cell Biology)
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 20131214-18
• [学会発表] アルツハイマー病におけるナルディライジンの意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大野 美紀子, 平岡 義範, Lichtenthaler Stefan F, 富本 秀和, 荒木 亙, 高橋 良輔, 坂本 二郎
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20131204-06
• [学会発表] ナルディライジンは PGC-1αを制御することで体温恒常性維持機構と適応熱産生を調節する (2013)
  • 著者名/発表者名: 西城さやか, 平岡 義範, 松岡 龍彦, 大野美紀子,中村 和弘, 松村 成暢, 西 清人, 坂本二郎, 陳 博敏, 北 徹, 木村 剛, 西英一郎
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20131203-06
• [学会発表] ナルディラインジンはグルコース応答性インスリン分泌を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 西 清人, 佐藤 雄一, 大野 美紀子, 平岡 義範, 西城 さやか, 坂本 二郎, 陳 博敏, 松岡龍彦, 北 徹, 稲垣 暢也, 木村 剛, 西 英一郎
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20131203-06
• [学会発表] Nardilysin is a critical regulator of insulin secretion and glucose metabolism | (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Sato Y, Ohno M, Hiraoka Y, Saijyo S, Sakamoto J, Chen P, Kita T, Inagaki N, Kimura T, Nishi E
  • 学会等名: American Heart Association scientific sessions 2013
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 20131115-19
• [学会発表] 体温恒常性維持におけるナルディライジンの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西城さやか, 平岡 義範, 松岡 龍彦, 大野美紀子, 中村 和弘, 松村 成暢, 西 清人, 坂本二郎, 陳 博敏, 北 徹, 木村 剛, 西 英一郎
  • 学会等名: 平成 25年度 温熱生理研究会
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 20130905-06
• [学会発表] ナルディライジンによる心拍数制御機構(学会奨励賞受賞) (2013)
  • 著者名/発表者名: 大野美紀子, 平岡義範, 松浦博, 西清人, 西城さやか, 坂本二郎, 陳博敏, 牧山武, 北徹, 木村剛, 西英一郎
  • 学会等名: 第18回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20130816-17
• [学会発表] Nardilysin, an Activator of Ectodomain Shedding, is a Novel and Potent Biomarker for Acute Coronary Syndrome(口頭) (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Watanabe S, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Inoue K, Kita T, Kimura T, Nishi E
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130315-17
• [学会発表] Nardylisin Controls Glucose Metabolism through the Regulation of Insulin Secretion(ポスター) (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Hiraoka Y, Ohno M, Matsuoka T, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Kita T, Kimura T, Nishi E
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130315-17
• [学会発表] Nardilysin promotes cancer development through activation of ectodomain shedding (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishi E
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20130201-02
• [学会発表] Nardilysin, an Activator of Ectodomain Shedding, is a Novel and Potent Biomarker for Acute Coronary Syndrome(English session 最優秀賞) (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Watanabe S, Hiraoka Y, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Kita T, Nishi E, Kimura T
  • 学会等名: 第115回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-06-15
• [学会発表] Nardilysin regulates sinus node automaticity and sympathetic nerve innervation(ワークショップ「発生生物学の最前線 : 個と全体をつなぐ新規メカニズム」 ) (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Kita T, Kimura T, Nishi E
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] Nardylisin controls glucose metabolism through the regulation of insulin secretion (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Hiraoka Y, Ohno M, Matsuoka T, Saijyo S, Sakamoto J, Chen P, Kita T, Kimura T, Nishi E
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] NRDc regulates circulatory dynamics through modulating sinus node automaticity and cardiac sympathetic innervation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Hiraoka Y, Matsuura H, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Kita T, Kimura T, Nishi E
  • 学会等名: Neuro-Vascular Wiring Symposium 2012
  • 発表場所: Nara
  • 年月日: 20121112-13
• [学会発表] Nardilysin regulates adaptive thermogenesis via modulation of transcriptional coactivator PGC-1a (Selected for oral presentation) (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishi E, Hiraoka Y, Matsuoka T, Ohno M, Nishi K, Saijo S, Kita T, Kimura T
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Meeting (Nuclear Receptors & Diseases)
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, NY, USA
  • 年月日: 20121030-1103
• [学会発表] Nardilysin, an activator of ectodomain shedding, is a novel and potent biomarker for acute coronary syndrome口頭発表 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Watanabe S, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Kita T, Nishi E, Kimura T
  • 学会等名: ESC Congress 2012
  • 発表場所: Munich Germany
  • 年月日: 20120825-29
• [学会発表] NRDc regulates circulatory dynamics through modulating sinus node automaticity and cardiac sympathetic innervationポスター発表 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Kita T, Kimura T, Nishi E
  • 学会等名: ESC Congress 2012
  • 発表場所: Munich Germany
  • 年月日: 20120825-29
• [学会発表] ナルディライジンはインスリン分泌調節を介して糖代謝を制御する(学会奨励賞受賞) (2012)
  • 著者名/発表者名: 西清人, 平岡義範, 大野美紀子, 松岡龍彦, 西城さやか, 坂本二郎, 陳博敏, 北徹, 木村剛, 西英一郎
  • 学会等名: 第17回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 20120810-11
• [学会発表] Nardilysin regulates circulatory dynamics through modulating sympathetic nerve innervatio (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Kita T, Kimura T, Nishi E
  • 学会等名: 第76回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20120316-18
• [学会発表] Nardilysin regulates the mammalian circadian clock via modulating PER2 stability (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka Y, Yoshitane H, Nunokawa R, Fukada Y, Kimura T and Nishi E
  • 学会等名: ASCB (American Society for Cell Biology)
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] ナルディライジンは TNF-αのシェディングを促進し, マウス腸腫瘍を増大させる (口演) (2012)
  • 著者名/発表者名: 神田啓太郎, 妹尾浩, 千葉勉, 西英一郎
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Critical roles of a metalloendopeputidase nardilysin in cold-induced adaptive thermogenesis. 口頭およびポスター発表 (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka Y, Matsuoka T, Ohno M, Nishi K, Saijo S, Kimura T, Kita T, Nishi E
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20111213-16
• [学会発表] Nardilysin prevents amyloid plaque formation by enhancing □-secretase activity in vivo. 口頭およびポスター発表 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Kimura T, Nishi E
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20111213-16
• [学会発表] Nardilysin regulates axonal maturation and myelination in the central and peripheral nervous system (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishi E
  • 学会等名: 10th Biennial ISN Satellite Meeting on Myelin Biology
  • 発表場所: Kolymvari, Crete, Grace
  • 年月日: 20110824-27
  • 招待講演
• [学会発表] Demyelination and remyelination are distinctly regulated by nardilysin in the murine cuprizone model. Poster presentation (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Nishi E
  • 学会等名: 10th Biennial ISN Satellite Meeting on Myelin Biology
  • 発表場所: Kolymvari, Crete, Grace
  • 年月日: 20110824-27
• [学会発表] Nardilysin prevents amyloid plaque formation by enhancing□□-secretase activity in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Kimura T, and Nishi E
  • 学会等名: AAICAD (Alzheimer's Association International Conference on Alzheimer's Disease) 2011
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 20110716-21
• [学会発表] Multiple pathophysiological roles of nardilysin, an enhancer of ectodomain shedding (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishi E
  • 学会等名: Gordon Research Conference (Regulated Proteolysis of Cell Surface Proteins)
  • 発表場所: Davidson, NC, USA
  • 年月日: 20110710-15
  • 招待講演
• [学会発表] Nardilysin regulates circulatory dynamics through modulating sympathetic nerve innervation (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno TM, Hiraoka Y, Matsuoka T, Nishi K, Saijo S, Kimura T, and Nishi E
  • 学会等名: The 84th Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: Orland, Florida
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] ナルディライジンは TNF-αのシェディングを促進し内因性サイトカインシグナル経路を活性化して胃癌細胞の増殖を制御する(口演) (2011)
  • 著者名/発表者名: 神田啓太郎, 米門秀行, 妹尾浩, 千葉勉, 西英一郎
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [図書] がん基盤生物学 - 革新的シーズ育成に向けて- ,第II部 10 章細胞外ドメインシェディング活性化因子を標的とする抗がん療法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西 英一郎
  • 出版者: 南山堂
• [図書] The Handbook of Proteolytic Enzymes (The 3 rd Edition)(Edited by Neil D. Rawlings and Guy Salvesen) (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishi E Nardilysin
  • 総ページ数: 328
  • 出版者: Academic Press
• [図書] 健康長寿大事典ーEBM から QOL までー,III部 4 章 e) 深部静脈血栓症 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西城さやか, 西 英一郎
  • 出版者: 西村書店
• [図書] 心臓血管外科 Knack & Pitfalls,冠動脈外科の要点と盲点(第2版)III. 冠疾患診断の Knack & Pitfalls, 3. 冠動脈病変の重症度分類 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古川裕, 西英一郎
  • 出版者: 文光堂