| 研究課題/領域番号 |
23300128
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
櫻井 隆 順天堂大学, 医学部, 教授 (70225845)
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| 研究分担者 |
貫名 信行 順天堂大学, 医学研究科, 客員教授 (10134595)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 脳神経疾患 / 痴呆 / 脂質 |
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| 研究概要 |
アルツハイマー病の病理に中心的な役割を果たすとされるβアミロイドは、その前駆体蛋白質であるAPP が神経細胞内を軸索輸送され細胞表面に露出した後に細胞内に取り込まれ、エンドソーム内のミクロドメインにおいてβ・γの2段階切断を受けて産生されると考えられている。我々は、軸索輸送後にAPPがミクロドメインを乗り換えること（ミクロドメインスイッチング）により、エンドソームにおけるβ切断が引き起こされる可能性を示してきた。本研究では、エンドソーム中に見出したミクロドメイン局在新規APP切断調節蛋白質の機能を明らかにし、ミクロドメインの関与に注目しつつエンドサイトーシス障害とアミロイド産生亢進の関連機序を明らかにすることを目的としている。
本年度は、ミクロドメイン中に見出したAPP切断調節蛋白質のRNA干渉、変異体発現等を用いて、APPプロセッシングの変化、APP・BACE1輸送、エンドサイトーシス等細胞機能への影響の解析を行った。今後、その結果をもとに、作用機序の詳細とモデルマウスを用いた病態との関連の解析を進める。また、初代培養神経細胞（分散培養）と合わせて、生体内の神経回路を維持した状態で解析が可能な脳スライス培養系において、APPのβ切断、機能解析・イメージングを行うための条件検討及びAPP 以外のBACE1基質の神経活動依存性などβ切断制御機構の比較解析を行った。今後、同実験系を用いてエンドサイトーシス、エンドソーム中のミクロドメインにおけるβ切断制御の関連解析を進めて行く予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
一部に遅れはあるものの、より生理的な神経回路を維持した脳スライス培養系を機能解析に用いる目処がついたことで、今後の進展が期待される。全体としてはほぼ予定通り研究が進展していると判断している。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究分担者と密接に協議しながらモデル動物における解析を進めるとともに、培養神経細胞及び脳スライス培養系における機能解析、輸送のイメージング解析、β切断解析を行う予定である。主に脳スライス培養系を用いることで、エンドソーム中に見出したミクロドメイン局在新規APP切断調節蛋白質の機能を明らかにし、病態と関連したエンドサイトーシス障害とアミロイド産生亢進の関連機序を明らかにすることを目指す。
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