筋萎縮性側索硬化症の統合的分子発症機構の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23300129
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 秦野 伸二 東海大学, 医学部, 教授 (60281375)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 脳神経疾患 / 脳・神経 / 遺伝子 / 蛋白質 / 動物

研究概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動ニューロンの選択的変性を特徴とする神経変性疾患である。本研究では、ALSの発症要因の中から、グリアの活性化、酸化ストレス、タンパク質分解異常、及び細胞内物質移送異常に焦点を絞り、遺伝子改変マウスを駆使することにより、生体レベルでの複数の疾患発症要因の相互連関を明らかにすることを目的とした。作出した種々の遺伝子改変型ALSマウスモデルを解析した結果、脊髄神経細胞でのオートファジー・エンドソーム・リソソーム系の変調、中でもALS2とp62/SQSTM1機能連関が、疾患の発症及び進行を左右する重要な要因であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] SQSTM1 mutations in Han Chinese populations with sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Chen Y. P, Zheng Z. Z, Chen X. P, Huang R, Yang Y, Yuan L. X, Pan L, Hadano S, and Shang H. F
  • 雑誌名: Neurobiol. Aging 巻: 35(3) ページ: 726.e7-726.e9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel small-molecule, N-(4-(2-pyridyl)(1,3-thiazol-2-yl))-2 -(2,4,6-trimethylphenoxy)acetamide, selectively protects against oxidative stress-induced cell death by activating the Nrf2-ARE pathway : Therapeutic implications for ALS (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanno T, Tanaka K, Yanagisawa Y, Yasutake K, Hadano S, Yoshii F, Hirayama N, and Ikeda J. E
  • 雑誌名: Free Radical Biol. Med 巻: 53(11) ページ: 2028-2042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of the autophagy-endolysosomal system in amyotrophic lateral sclerosis and related motor neuron diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Otomo A, Pan L, and Hadano S
  • 雑誌名: Neurol. Res. Int ページ: 498428
  • DOI: 10.1155/2012/498428
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different human copper-zinc superoxide dismutase mutants, SOD1^<G93A> and SOD1^<H46R>, exert distinct harmful effects on gross phenotype in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Pan L, Yoshii Y, Otomo A, Ogawa H, Iwasaki Y, Shang H. F, Hadano S
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(3) ページ: e33409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bromocriptine methylate suppresses glial inflammation and moderates disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Kanno T, Yanagisawa Y, Yasutake K, Hadano S, Yoshii F, and Ikeda J. -E.
  • 雑誌名: Exp. Neurol 巻: 232(1) ページ: 41-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of glial fibrillary acidic protein marginally accelerates disease progression in a SOD1^<H46R> transgenic mouse model of ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshii Y, Otomo A, Pan L, Ohtsuka M, and Hadano S
  • 雑誌名: Neurosci. Res 巻: 70(3) ページ: 321-329
  • 査読あり
• [学会発表] オートファジー関連因子p62/SQSTM1 の機能喪失はALS マウスモデルの疾患症状を悪化させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 秦野伸二, 潘雷, 大友麻子, 阿部幸一郎, 小池正人, 内山安男, 青木正志, 吉井文均, 石井哲郎, 柳川徹
  • 学会等名: 日本実験動物科学技術さっぽろ2014 : 第61回日本実験動物学会総会/第48回日本実験動物技術者協会総会
  • 発表場所: 札幌(講演要旨集, p190(O088-S))
  • 年月日: 20140515-17
• [学会発表] SQSTM1遺伝子変異が筋萎縮性側索硬化症(ALS)の発症に及ぼす影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 秦野伸二
  • 学会等名: 東海大学総合医学研究所第17回公開研究報告会
  • 発表場所: 伊勢原
  • 年月日: 2014-03-28
• [学会発表] SQSTM1遺伝子変異が筋萎縮性側索硬化症(ALS)の発症に及ぼす影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秦野伸二
  • 学会等名: 第7回オートファジー研究会兼新学術領域「オートファジー」第1回班会議
  • 発表場所: 掛川
  • 年月日: 20131219-21
• [学会発表] SQSTM1 mutations in sporadic Chinese patients with amyotrophic lateral sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Chen X, Huang R, Zheng Z, Wei Q, Guo X, Pan L, Hadano S, Shang H
  • 学会等名: 24th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Milan, Italy(SW06)
  • 年月日: 20131206-08
• [学会発表] Loss of p62/SQSTM1 exacerbates motor dysfunction in a mutant SOD1-expressing mouse ALS model (2013)
  • 著者名/発表者名: Pan L, Otomo A, Abe K, Ogawa H, Chiba T, Koike M, Uchiyama Y, Aoki M, Yoshii F, Ishii T, Yanagawa T, Hadano S
  • 学会等名: 24th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Milan, Italy(Amyotroph. Lateral Scler. Frontotempo. Degen. 14 (suppl. 1), 180-181 (P217))
  • 年月日: 20131206-08
• [学会発表] Inositol hexakisphosphate kinase 2 is one of the candidate molecules as diagnostic marker for amyotrophic lateral sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagata E, Moriya Y, Fujii N, Kohara S, Satoh T, Takao M, Pan L, Ogawa H, Hadano S, Mihara B, Takizawa S
  • 学会等名: Neuro2013 : 第36回日本神経科学会大会/第56回日本神経化学会大会/第23回日本神経回路学会大会
  • 発表場所: 京都(O2-9-1-1)
  • 年月日: 20130620-23
• [学会発表] Rab5 activator ALS2 and RabGEF1, regulate amphisome formation and degradation (2013)
  • 著者名/発表者名: Otomo A, Pan L, Ogawa H, Hiratsuka Y, Hadano S
  • 学会等名: Neuro2013 : 第36回日本神経科学会大会/第56回日本神経化学会大会/第23回日本神経回路学会大会
  • 発表場所: 京都(P1-2-31)
  • 年月日: 20130620-23
• [学会発表] (2013)ALSモデルマウスにおけるIP6K2 の病態への関連性について(第2報) (2013)
  • 著者名/発表者名: 森谷祐介, 永田栄一郎, 潘雷, 佐藤忠之, 小川温子, 秦野伸二, 瀧澤俊也
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130529-0601
• [学会発表] 細胞内エンドソーム動態と神経変性. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等克服研究事業神経変性疾患に関する調査研究班,「病態に根ざしたALS の新規治療法開発」分科班 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秦野伸二
  • 学会等名: 平成25年度ワークショップ, プログラム
  • 発表場所: 東京(要旨集, p3)
  • 年月日: 2013-09-27
• [学会発表] Molecular pathogenesis of ALS/MNDs : Dysfunction of autophagy-endolysosomal system (2013)
  • 著者名/発表者名: Hadano S
  • 学会等名: Fujian Conference of Neurology on Neurodegenerative Diseases
  • 発表場所: Fujian Medical University, Fuzhou, China
  • 年月日: 2013-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular pathogenesis of ALS/MNDs : Dysfunction of autophagy-endolysosomal system (2013)
  • 著者名/発表者名: Hadano S
  • 学会等名: Invited lecture at Beijing University
  • 発表場所: Beijing University, Beijing, China
  • 年月日: 2013-03-05
  • 招待講演
• [学会発表] Animal experiments in Tokai University : Center of Genetic Engineering for Human Diseases (CGHED) (2013)
  • 著者名/発表者名: Hadano S
  • 学会等名: Invited lecture at Dalian Institute of Chemical Physics
  • 発表場所: Dalian, Liaoning, China
  • 年月日: 2013-03-04
  • 招待講演
• [学会発表] マウスモデルを用いたALS 疾患症状の調節要因に関する研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秦野伸二
  • 学会等名: 東海大学総合医学研究所第4回シンポジウム・私立大学戦略的研究基盤形成支援事業進捗報告会
  • 発表場所: 霞ヶ関/東京
  • 年月日: 2013-02-23
• [学会発表] 低分子量G タンパク質Rab5 の活性化因子,ALS2 とRabGEF1 は, EEA1-LC3 要請小胞の形成と成熟を調節する (2012)
  • 著者名/発表者名: 大友麻子, 潘雷, 小川温子, 平塚結衣, 秦野伸二
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡(3ST-067 (3P-0087))
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] Bromocriptine retards disease progression in an ALS mouse model via suppression of glial inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Kanno T, Yanagisawa Y, Yasutake K, Hadano S, Yohii F, Ikeda J. E
  • 学会等名: 23rd International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Chicago, Illinois, U.S.A.(Amyotroph. Lateral Scler. 13 (suppl. 1), 63 (P9))
  • 年月日: 20121205-07
• [学会発表] Different human copper-zinc superoxide dismutase mutants, SOD1^<G93A> and SOD1^<H46R>, exert distinct harmful effects on gross phenotype in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Pan L, Yoshii Y, Otomo A, Ogawa H, Iwasaki Y, Shang H. F and Hadano S
  • 学会等名: 23rd International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Chicago, Illinois, U.S.A.(Amyotroph. Lateral Scler. 13 (suppl. 1), 36 (C60))
  • 年月日: 20121205-07
• [学会発表] Role of inositol hexakisphosphate kinase 2 in a mouse model for amyotrophic lateral sclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Moriya, Y., Nagata, E., Pan, L Sato T, Ogawa H, Hadano S, Takizawa S
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana, U.S.A(Program#/Poster#: 242.06/E24)
  • 年月日: 20121013-17
• [学会発表] Post-onset administration of bromocriptine sustains motor functions and retards disease progression in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis via suppression of glial inflammation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Kanno T, Yanagisawa Y, Yasutake K, Hadano S, Yoshii F and Ikeda J. E
  • 学会等名: 14th Annual Meeting of American Society for Experimental Neurotherapeutics
  • 発表場所: Washington, DC, U.S.A(Program Book, p3 (Poster Abstract #14))
  • 年月日: 20120222-25
• [学会発表] 新しいがん治療法および歯周病治療法の提言と装置開発II (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊東丈夫, 太田嘉英, 秦野伸二
  • 学会等名: 東海大学産学連携フェア2012
  • 発表場所: 東海大学湘南キャンパス/平塚
  • 年月日: 2012-12-06
• [学会発表] Loss of glial fibrillary acidic protein marginally accelerates disease progression in a SOD1H46R transgenic mouse model of ALS (2012)
  • 著者名/発表者名: Hadano S
  • 学会等名: Invited lecture at West China Hospital/Sichuan University
  • 発表場所: Chengdu, Sichuan, China
  • 年月日: 2012-02-24
  • 招待講演
• [学会発表] Loss of glial fibrillary acidic protein marginally accelerates disease progression in a SOD1^<H46R>-expressing mouse ALS model (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshii Y, Otomo A, Pan L, Ohtsuka M, Iwasaki Y, Hadano S
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜(2T11pI-2/2P-0869)
  • 年月日: 20111213-16
• [学会発表] A small molecular compound CPN-9 selectively protects against oxidative stress-induced cell death by activating the Nrf2-ARE pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanno T, Tanaka K, Yanagisawa Y, Yasutake K, Hadano S, Hirayama N, Ikeda J. E.
  • 学会等名: 22nd International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Sydney, NSW, Australia(Amyotroph. Lateral Scler. 12 (suppl. 1), 136-137 (P151))
  • 年月日: 20111130-1202
• [学会発表] Distinctive high-molecular weight oligomeric complexes of ALS2/alsin are enriched in the brain synaptosomal compartments (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Utsunomiya K, Otomo A, Kunita R, Ikeda J. E, Hadano S
  • 学会等名: 22nd International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Sydney, NSW, Australia(Amyotroph. Lateral Scler. 12 (suppl. 1), 134-135 (P147))
  • 年月日: 20111130-1202
• [学会発表] Defective relocalization of ALS2/alsin to Rac1-induced macropinosomes accounts for loss of its cellular function and leads to disturbed amphisome formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Otomo A, Kunita R, Suzuki-Utsunomiya K, Ikeda J. E, Hadano S
  • 学会等名: 22nd International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Sydney, NSW, Australia(Amyotroph. Lateral Scler. 12 (suppl. 1), 134 (P146))
  • 年月日: 20111130-1202
• [学会発表] 神経変性疾患におけるグリア細胞の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 秦野伸二
  • 学会等名: 東海大学総合医学研究所第7回研修会
  • 発表場所: 湯河原/神奈川
  • 年月日: 20111014-15
• [学会発表] 神経変性疾患におけるグリア細胞の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 秦野伸二
  • 学会等名: 東海大学総合医学研究所第7回研修会
  • 発表場所: 湯河原/ 神奈川
  • 年月日: 20111014-15
• [学会発表] Loss of glial fibrillary acidic protein marginally accelerates disease progression in a SOD1^<H46R> transgenic mouse model of ALS(SOD1^<H46R> 遺伝子組み換えALS マウスモデルにおいてグリア線維性酸性蛋白の欠損は疾患をわずかに進行させる) (2011)
  • 著者名/発表者名: Hadano S, Yoshii Y, Otomo A, Pan L, Ohtsuka M, Iwasaki Y
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会(石川)大会抄録号
  • 発表場所: 加賀/石川(神経化学50(2-3), 159 (O2-2))
  • 年月日: 20110926-28
• [学会発表] Loss of glial fibrillary acidic protein marginally accelerates disease progression in a SOD1^<H46R> transgenic mouse model of ALS(SOD1^<H46R>遺伝子組み換えALSマウスモデルにおいてグリア線維性酸性蛋白の欠損は疾患をわずかに進行させる) (2011)
  • 著者名/発表者名: Hadano S, Yoshii Y, Otomo A, Pan L, Ohtsuka M, Iwasaki Y
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会(石川)大会抄録号
  • 発表場所: 加賀/石川(神経化学50(2-3),159 (O2-2))
  • 年月日: 20110926-28
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症の新規治療薬の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池田穰衛, 田中一則, 菅野拓也, 柳沢佳子, 安武かおり, 秦野伸二, 吉井文均
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋(p382(O6-213))
  • 年月日: 20110518-20
• [学会発表] SOD1H46R 遺伝子組み換えALS マウスモデルにおいてグリア線維性酸性蛋白の欠損は疾患をわずかに進行させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉井康裕, 大友麻子, Lei Pan, 大塚正人, 川邊清一, 池田憲, 岩崎泰雄, 池田穰衛, 秦野伸二
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋(p381(O6-209))
  • 年月日: 20110518-20
• [学会発表] ALS 発症の分子機構. -ALS2 の分子機能と細胞内タンパク質分解系との関連 (2011)
  • 著者名/発表者名: 秦野伸二
  • 学会等名: 第2回東海大学テニュアトラック制度シンポジウム,東海大学創造科学技術研究機構
  • 発表場所: 霞ヶ関/ 東京
  • 年月日: 2011-12-19
• [学会発表] 神経細胞におけるタンパク質分解系の統合的分子制御機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 秦野伸二, 潘雷, 大塚正人, 大友麻子
  • 学会等名: 東海大学研究フォーラム2011
  • 発表場所: 東海大学湘南キャンパス/平塚(東海大学研究シーズ・研究報告集2012,p32)
  • 年月日: 2011-12-08
• [学会発表] Advances in the studies on the molecular pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron diseases (ALS/MNDs) (2011)
  • 著者名/発表者名: Hadano S
  • 学会等名: Invited lecture at West China Hospital/Sichuan University
  • 発表場所: Chengdu, Sichuan, China
  • 年月日: 2011-07-01
  • 招待講演
• [学会発表] Advances in the studies on the molecular pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron diseases (ALS/MNDs) (2011)
  • 著者名/発表者名: Hadano S
  • 学会等名: Invited lecture at Dalian Institute of Chemical Physics
  • 発表場所: Dalian, Liaoning, China
  • 年月日: 2011-06-30
  • 招待講演
• [図書] ALS2/Alsin,アクチュアル脳・神経疾患の臨床「すべてがわかるALS・運動ニューロン疾患」IV. ALS の病態関連遺伝子と遺伝子変異, 辻省次, 祖父江元編 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大友麻子, 白川健太郎, 宮嶋裕明, 秦野伸二
  • 総ページ数: 157-165
  • 出版者: 中山書店, 東京