ＣＡＰＳによるＢＤＮＦおよびカテコールアミン含有大型有芯小胞の分泌制御機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23300137
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 古市 貞一 東京理科大学, 理工学部, 教授 (50219094)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: CAPS1 / 有芯小胞 / BDNF

研究概要

有芯小胞の輸送や開口放出の調節に関与すると考えられている分泌関連タンパク質CAPS1について、遺伝子改変マウスを作製して生体における役割を解析した。CAPS1はインスリンなどのペプチドホルモンやノルエピネフリンなどの生体アミンを内包した有芯小胞の分泌に関与する。これまでCAPS1タンパク質が減少したマウスは糖尿病様の症状を示すことが報告されてきたが、全身でCAPS1遺伝子が完全に欠損したマウスは生後すぐに致死となることから成体での解析ができず、実際にCAPS1欠損マウスの個体レベルでの病態については不明であった。我々は、大脳や海馬などの前脳領域に特異的、および小脳領域に特異的な２種類のCAPS1遺伝子条件的欠損マウスの開発に成功した。この２種類のモデルマウスを解析した結果、CAPS1を欠損した脳領域では細胞内のトランスゴルジ網の形態異常、シナプスの発達や生理での異常などを呈することが明らかになった。また、脳由来神経栄養因子(BDNF) の輸送や分泌に障害が検出された。BDNFはうつ病との関連が考えられており、また糖尿病患者はうつ病を併発しやすいことが知られている。これらの知見と、今回明らかになった特定の脳領域におけるCAPS1遺伝子欠損マウスの病態から、CAPS1が糖尿病とうつ病が併発するメカニズムに関連する可能性が示唆される。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] CAPS1 deficiency perturbs dense-core vesicle trafficking and Golgi structure and reduces presynaptic release probability in the mouse brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sadakata, T., Kakegawa, W., Shinoda, Y., Hosono, M., Katoh-Semba,R., Sekine, Y., Sato, Y., Tanaka, M., Iwasato, T., Itohara, S., Furuyama, K., Kawaguchi, Y., Ishizaki, Y., Yuzaki, M., and Furuichi, T.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 33 ページ: 17326-17334
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2777-13.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autistic-like behavioral phenotypes in a mouse model with copy number variation of the CAPS2/CADPS2 gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sadakata, T., Shinoda, Y., Oka, M., Sekine, Y., and Furuichi, T.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 587 ページ: 54-59
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.10.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse models of mutations and variations in autism spectrum disorder-associated genes: mice expressing caps2/cadps2 copy number and alternative splicing variants. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sadakata T, Shinoda Y, Sato A, Iguchi H, Ishii C, Matsuo M, Yamaga R, Furuichi T.
  • 雑誌名: Int J Environ Res Public Health. 巻: 10(12) ページ: 6335-6353
  • DOI: 10.3390/ijerph10126335
  • 査読あり
• [雑誌論文] Animal Models of Autism Spectrum Disorder (ASD): A Synaptic-level Approach to Autistic-like Behavior in Mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinoda, Y., Sadakata, T., and Furuichi, T.
  • 雑誌名: Exp. Anim. 巻: 62(2) ページ: 71-78
  • DOI: 10.1538/expanim.62.71
  • 査読あり
• [学会発表] Ca2+依存性分泌関連タンパク質CAPSファミリーのマウス胚脳神経系における遺伝子発現 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三島百合子、須田翔子、猿田千尋、定方哲史、篠田陽、和田直之、小島正巳、若菜茂晴、古市貞一
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20130911-20130913
• [学会発表] ナプトタグミン３：ポストシナプスタンパク質の表面発現制御因子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 篠田陽、阿部麗実、古市貞一
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都・国立京都国際会館
  • 年月日: 20130620-20130623
• [学会発表] CAPS1コンディショナル・ノックアウトマウスにおけるシナプス伝達 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井千晶、篠田陽、定方哲史、古市貞一
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都・国立京都国際会館
  • 年月日: 20130620-20130623
• [学会発表] マウスドーパミン作動性神経の初代培養系における大型有芯小胞からのドーパミン分泌とCAPS2の関係 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井口大壽、小林翔太、定方哲史、篠田陽、古市貞一
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都・国立京都国際会館
  • 年月日: 20130620-20130623
• [備考] CAPS1 cKOマウスの表現型の解析 糖尿病 とうつ病が併発するメカニズム との関連性を示唆
  • URL: http://www.lmn.bs.noda.tus.ac.jp/#!homej/c1lby