神経変性疾患におけるＤｏｃｋファミリーの機能解析と治療研究への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23300138
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 行方 和彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 副参事研究員 (70392355)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: Dock3 / 視神経再生 / 神経保護 / 緑内障

研究概要

本研究において、我々はNMDA受容体のサブニットであるNR2Bの細胞質ドメインが、Dock3と直接結合することを新たに見出した。通常、野生型マウスの眼球に過剰量のグルタミン酸を投与すると、NMDA受容体を介したカルシウムイオンの過剰流入により網膜神経節細胞が死滅して減少する。ところがDock3 過剰発現（Tg）マウスでは、グルタミン酸投与後のNR2Bサブユニット発現量が野生型マウスと比較して有意に減少し、神経細胞死も抑制されていた。Dock3は細胞表面におけるNR2Bサブユニットの発現量を低減することで、グルタミン酸毒性を抑制した可能性がある。実際にDock3 Tg マウス由来の培養網膜神経節細胞では、グルタミン酸負荷後のカルシウム流入と神経細胞死が抑制されることが確認できた。
一方、我々はGLAST欠損（KO）マウスでは眼圧が正常であるにも関わらず、グルタミン酸毒性と酸化ストレスの亢進により、網膜の神経細胞が加齢に伴い変性することを見出している。このマウスではヒト緑内障と同様の視神経の萎縮と視覚機能の障害も確認しており、正常眼圧緑内障モデルとして活用している。そこで、GLAST KOマウスとDock3 Tgマウスを交配し、神経保護効果が得られるかどうかを検討した。その結果、GLAST KO:Dock3 Tgマウスでは、GLAST KOマウスで観察される緑内障の進行が有為に抑制されることがわかった。以上の結果より、Dock3はグルタミン酸受容体の細胞内移行と分解を促進することによって、グルタミン酸毒性を低減している可能性が考えられる。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Dock3 attenuates neural cell death due to NMDA neurotoxicity and oxidative stress in a mouse model of normal tension glaucoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Kimura A, Kawamura K, Guo X, Harada C, Tanaka K, Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 20 ページ: 1250-1256
  • DOI: 10.1038/cdd.2013.91. Epub 2013 Jul 12.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3 interaction with a glutamate-receptor NR2D subunit protects neurons from excitotoxicity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bai N, Hayashi H, Aida T, Namekata K, Harada T, Mishina M, Tanaka K.
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 6 ページ: 22
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-22.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ASK1-p38 pathway prevents neural cell death following optic nerve injury. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katome, T., Namekata, K., Guo, X., Semba, K., Kittaka, D., Kawamura, K., Kimura, A., Harada, C., Ichijo, H., Mitamura, Y. and Harada, T
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 20 ページ: 270-280
  • DOI: 10.1038/cdd.2012.122. Epub 2012 Sep 14.
  • 査読あり
• [学会発表] Dock8 is a therapeutic target for CNS inflammation.
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Xiaoli Guo, Takayuki Harada
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Interaction between renin-angiotensin and innate immune systems in autoimmune neuroinflammation.
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuaki Nakamura, Chikako Harada, Kuniko Kohyama, Heather A. Behanna, D. Martin Watterson, Yoh Matsumoto, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Roles of ASK1 in neuroprotection and axonal regeneration after optic nerve injury.
  • 著者名/発表者名: Daiji Kittaka, Kazuhiko Namekata, Takuji Kurimoto, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Dock3を活用した網膜・視神経再生研究
  • 著者名/発表者名: 行方和彦
  • 学会等名: 第117回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] ASK1-p38経路の阻害は視神経外傷による神経細胞死を抑制する
  • 著者名/発表者名: 香留崇、仙波賢太郎、行方和彦、原田高幸、三田村佳典
  • 学会等名: 第117回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [図書] ASK1-p38 経路の阻害は視神経外傷後の神経細胞死を抑制する. (2013)
  • 著者名/発表者名: 留 崇、行方和彦、郭 暁麗、仙波賢太郎、橘高大二、川村和人、木村敦子、原田知加子、一條秀憲、三田村佳典、原田高幸.
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 日本眼科学会雑誌
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research/project/res_prj01.html