| 研究概要 |
骨格筋および心筋の収縮を担う筋原線維形成のシグナル機構と分子機構を解明し,さらにこれらの機構と筋再生や筋肥大・心肥大との関連を明らかにすることを目的とする.骨格筋においてはnebulin(Neb)-N-WASP複合体によってアクチン重合核が形成され,さらにNebに沿ってアクチン線維が伸長して長さ1μmのアクチン線維が形成された.このアクチン線維の先端にleiomodin(Lmod)が局在していたので,Lmodがアクチン線維をさらに0.1-0.3μm伸長させていると考えられる.LmodはIGF-1-PI3K-Aktシグナリングにより阻害されるGSK-3でリン酸化されたので,IGF-1シグナリングはGSK-3によるLmodのリン酸化を解除して,アクチン線維の伸長に働いていると考えられる.しかしIGF-1によりLmodの量は変化しなかったので,IGF-1シグナリングはLmodの発現や分解の制御ではなく,機能の制御に働いていると考えられる.一方,心筋においては,nebulette(Nebt)のSH3ドメインにN-WASPのPro-rich領域が結合して,N-WASPはZ帯に局在化した.しかしこの局在化は,骨格筋のようにIGF-1シグナリングによるものではなく,AngIIシグナリングによって制御されていた.またNebt-N-WASP複合体によりアクチン重合核が形成され,アクチン線維形成が促進された.LmodもNebt(長さ0.15μm)のN末端側に結合し,IGF-1刺激のないマウスでは,LmodはZ帯付近に局在した.しかしIGF-1を投与したマウスでは,Lmodは1μmのアクチン線維の先端付近に局在化した.したがって,Nebtに沿って伸長した長さ0.15μmのアクチン線維の先端にLmodが結合し,IGF-1シグナリングによりアクチン線維をさらに0.85μm伸長させて,その結果,1μmのアクチン線維が形成されると考えられる.
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| 今後の研究の推進方策 |
骨格筋の筋原線維形成には,IGF-1シグナリングに加えて神経支配が重要であると考えられるので,今後は骨格筋培養細胞とマウス骨格筋組織において神経支配の影響についても調べる.心筋筋原線維のアクチン線維形成においては,IGF-1シグナリングだけでなくAngllシグナリングも関与していることを見出したので,今後はAngllシグナリングによるアクチン線維形成の経路についても解明する.またAngllシグナリングとIGF-1シグナリングのクロストークの可能性についても調べる.心筋への遺伝子導入を,当初はレンチウイルスベクターを用いて行う予定であったが,アデノウイルスベクターで効率よく行えることが明らかになったので,今後はアデノウイルスベクターを用いて進める.
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