細胞老化により誘発される持続的炎症シグナルの分子機構と癌微小環境に及ぼす影響

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23300343
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 大谷 直子 公益財団法人がん研究会, がん研究所がん生物部, 主任研究員 (50275195)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 癌微小環境 / 細胞老化 / 肝がん / 肥満

研究概要

正常細胞には異常細胞を増やさないためのさまざまな恒常性維持システムが備わっている。そのひとつが「細胞老化」である。細胞老化とは正常細胞にDNA損傷など発癌の危険性のあるストレスが加わると、誘導される不可逆的細胞増殖停止である。最近、細胞老化をおこすと、様々な炎症性サイトカインが大量に分泌されることが明らかになった。本研究では、細胞老化によって引き起こされる持続的サイトカイン分泌が癌微小環境形成に及ぼす影響を解析している。
昨年度までの研究で、化学発癌による肝癌誘発実験で形成された肝がん部に存在する線維芽細胞において細胞老化が誘導され、それにともなって炎症性サイトカインが発現する癌微小環境を形成することを確認できた。炎症性サイトカインの発現は、ＴＬＲ４を介するシグナルによって誘導される可能性が示唆されていたが、ＴＬＲ４ＫＯマウスを用いて、同様の肝癌誘発実験を行ったところ、予想に反してＴＬＲ４ＫＯマウスで発生する肝腫瘍数は野生型と比べて減少することはなかった。
今年度は他のＴＬＲノックアウトマウスを用いて検討したところ、ＴＬＲ２ＫＯマウスで、肝がん形成の抑制が認められた。ＴＬＲ２のリガンドとしては、グラム陽性菌の外膜の構成成分であるリポタイコ酸などが知られている。そこで、マウスの腸内細菌を調べたところ、肥満マウスではグラム陽性菌が著しく増えていたことから、腸肝循環を介して肝臓に到達したグラム陽性菌の膜成分が、ＴＬＲ２を介して炎症性サイトカイン誘導に関わっている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Crosstalk between the RB-pathway and AKT signaling forms a Quiescence-Senescence switch. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Takahashi A, Hanyu A, Hori S, Sato S, Naka K, Hirao A, Ohtani N, Hara E
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 7 ページ: 194-207
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K, Kanda H, Sato S, Oyadomari S, Iwakura Y, Oshima K,
  • 雑誌名: Nature 巻: 499 ページ: 97-101
  • DOI: doi: 10.1038/nature12347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor Impact of p14ARF on Gefitinib-Resistant Non-Small Cell Lung Cancers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Takigawa N, Ohtani N, Iioka H, Tomita Y, Ueda R, Fukuoka J, Kuwahara K, Ichihara E, Kiura K, Kondo E.
  • 雑誌名: Molecule Cancer Therapeutics 巻: 12 ページ: 1616-1628
  • DOI: doi: 10.1158/1535-7163.MCT-12-1239
  • 査読あり
• [雑誌論文] 細胞老化による発がん制御－細胞老化の功罪－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤正大、大谷直子、原 英二
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 31 ページ: 733-738
• [雑誌論文] マイクロバイオームとがん (2013)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子、原 英二
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 246 ページ: 1095-1101
• [学会発表] The role of cellular senescence in obesity-associated hepatic carcinogenesis
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani and Eiji Hara
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満により増加する腸内細菌の代謝産物ＤＣＡは肝がん発症を促進する
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第１回がんと代謝研究会 特別講演
  • 発表場所: 鶴岡
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満により増加する腸内細菌の代謝産物が肝がんを促進する
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第41回日本臨床免疫学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 下関
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化による炎症とがん－肥満に伴い増加する腸内細菌の代謝産物による肝がん促進作用－
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第36回分子生物学会年会 ワークショップ
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [備考] 肥満に伴う腸内細菌の変化が肝がんの発症を促進する
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/pickup/index.html
• [備考] 肥満に伴う腸内細菌の変化が肝がんの発症を促進する
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20130627-2/index.html
• [備考] Gut microbes spur liver cancer in obese mice
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20130627-2/index.html