ゲノム領域特異的ヒストンアセチルの誘導によるがん治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23300344
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), 研究所, 研究所長 (90322073)
• 研究分担者: 渡部 隆義 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究員 (60526060)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: エピジェネティクス / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / ピロールイミダゾールポリアミド / ヒストン修飾 / がん

研究概要

エピジェネティックな修飾をゲノムの特定の領域に能動的に働かせることができる基礎技術を疾患エピミューテーションの修復技術および表現型と関連するエピミューテーションの探索技術として実用化することを目的として研究実施計画に取り組んできた。ペプチド合成機PSSM8を購入し、ポリアミド化合物の効率的な自動合成系を千葉県がんセンター研究局内に確立し、ポリアミド化合物の合成と合成化合物の生成に成功した。このポリアミド化合物とヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤SAHAとを結合させた複合体を合成し、HDACの阻害活性が有ることを確認し、何らかの変化ががん細胞に誘導できるか？また、ゲノムのヒストンのアセチル化をある特異性を持ってゲノムの特定領域に促すことができるか？さらに、標的遺伝子の発現パターンを変えることが確認できるかを検討してきた。
標的遺伝子配列領域のDNAメチル化、ヒストンアセチル化およびヒストンH3K4とK27のトリメチル化の解析、遺伝子発現解析および標的外の領域での変化を検討した結果、ある特異性を持って標的遺伝子を含むゲノムにヒストン修飾の変化が認められ、発現が停止もしくは　低下している内在性の遺伝子を再発現させることができることが確認できた。残念ながら抗がん剤として使用できるような効果を示す化合物は未だ同定できなかったが、この方法を用いて合成された化合物により、iPS細胞を誘導する山中因子を誘導する化合物を同定し、マウスでiPS細胞を誘導でき、ヒト皮膚由来線維芽細胞でにおいても幹細胞を誘導する可能性のある候補化合物を京都大学との共同研究で得ることが出来た。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide screening of aberrant DNA methylation which associated with gene expression in mouse skin cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara K, Ghosh S, Liang P, Morien E, Soma M, Nagase H.
  • 雑誌名: Molecular Carcinogenesis 巻: e-pub ページ: on line
  • DOI: doi: 10.1002/mc.22085.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct DNA-based epigenetic switches trigger differential transcriptional activation in human dermal fibroblasts. (2014)
  • 著者名/発表者名: PandianGN, Taniguchi J, Junetha S, Sato S, Han L, Saha A, AnandhaKumar C, Bando T, Nagase H, Vaijayanthi T, Rhys D. Taylor RD, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 ページ: 3843
  • DOI: doi: 10.1038/srep03843.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequence-Specific DNA Alkylation Targeting for Kras Codon 13 Mutation by Pyrrole-Imidazole Polyamide seco-CBI Conjugates. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taylor RD, Asamitsu S, Takenaka T, Yamamoto M, Hashiya K, Kawamoto Y, Bando T, Nagase H, Sugiyama H.
  • 雑誌名: Chemistry 巻: 20 ページ: 1310-1317
  • DOI: doi: 10.1002/chem.201303295.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nr4a3, a possibile oncogenic factor for neuroblastoma associated with CpGi methylation within the third exon. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uekusa S, Kawashima H, Sugito K, Yoshizawa S, Shinojima Y, Igarashi J, Ghosh S, Wang X, Fjiwara K, Ikeda T, Koshinaga T, Soma M and Nagase H.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 44 ページ: 1669-1677
  • DOI: doi: 10.3892/ijo.2014.2340.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of malignant phenotypes of human osteosarcoma cells by a gene silencer, a pyrrole-imidazole polyamide, which targets E-box. (2014)
  • 著者名/発表者名: 134. Taniguchi M, Nakai Y, Ozaki T, Koshikawa N, Kojima T, Kataba M, Oguni A, Matsuda H, Yoshida Y, Tokuhashi Y, Fukuda N, Ueno T, Soma T, Nagase H.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 4 ページ: 328-334
  • DOI: doi: 10.1016/j.fob.2014.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel genomic regions with aberrant cytosine methylation in hematological malignancies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Fujiwara K, Hatta Y, Takeuchi J, Shinojima Y, Kawashima H, Igarashi J, Soma M, Nagase H.
  • 雑誌名: Ann. Cancer Res. Ther. 巻: 20 ページ: 74-86
  • DOI: doi: 10.4993/acrt.21.01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of MMP-9 by using a pyrrole-imidazole polyamide reduced cell invasion in renal cell carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Nagase H, Obinata D, Fujiwara K, Fukuda N, Soma M, Yamaguchi K, Kawata N, Takahashi S.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 43 ページ: 1441-1446
  • DOI: doi: 10.3892/ijo.2013.2073.
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA binding properties of novel gene silencing pyrrole-imidazole polyamides. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iguchi A, Fukuda N, Takahashi T, Watanabe T, Matsuda H, Nagase H, Bando T, Sugiyama H, Shimizu K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 36 ページ: 1152-1158
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Synthetic Small Molecule Enforces Targeted Transcriptional Activation of Germ Cell Genes in a Human Somatic Cell. (2013)
  • 著者名/発表者名: Han L, Pandian GN, Junetha S, Sato S, Anandhakumar C, Taniguchi J, Saha A, Bando T, Nagase H and Sugiyama H.
  • 雑誌名: Angewandte Chemie 巻: 52 ページ: 13410-13413
  • DOI: doi: 10.1002/anie.201306766.
  • 査読あり
• [学会発表] KRASコドン12変異を標的とした分子標的アルキル化剤 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永瀬 浩喜、平岡桐子、井上隆博、渡部隆義
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20140625-20140627
• [学会発表] A novel alkylating pyrrole‐imidazole polyamide specifically targeting KRAS codon12 mutations preferentially suppresses the malignant phenotypes in colon cancer cells bearing G12D or G12V mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Nagase, Kiriko Hiraoka,Takahiro Inoue,Toshinori Ozaki,Takayoshi Watanabe,Ken-ichi Shinohara,Nobuko Koshokawa
  • 学会等名: An AACR Special Conference on RAS ONCOGENES:FROM BIOLOGY TO THERAPY
  • 発表場所: オーランド 米国
  • 年月日: 20140224-20140227
• [学会発表] 変異型KRASを標的とした塩基配列特異的アルキル化剤によるマウス移植ヒト大腸癌の増殖抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: ・ 井上貴博, 平岡桐子, 養田裕行, 杉本博一, 篠原憲一, 渡部隆義, 越川信子, 尾崎俊文, 永瀬浩喜, 坂東俊和, 杉山弘
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20131203-20131206
• [学会発表] 変異型KRASを標的とした塩基配列特異的アルキル化剤による腫瘍細胞の増殖抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: ・ 平岡桐子, 井上貴博, 養田裕行, 杉本博一, 篠原憲一, 渡部隆義, 越川信子, 尾崎俊文, 永瀬浩喜, 板東俊和, 杉山弘
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20131203-20131206
• [学会発表] 新規Eボックス認識化合物によるMYC依存性腫瘍の増殖抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永瀬浩喜, 越川信子, 渡部隆義, 藤原恭子, MISHRA Rajeev
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20131129-20131201
• [学会発表] 次世代半導体シークエンサーによるがん臨床ゲノム解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: ・ 永瀬浩喜, 横井左奈, 大平美紀, 影山肇, 中村友紀, 丸喜明, 伊丹真紀子, 片山稔
  • 学会等名: 第51回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20131024-20131026
• [学会発表] 標的ゲノム配列特異的なヒストンアセチル化の誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永瀬浩喜, 越川信子, 渡部隆義
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] 転写因子特異的な TGFｂ、MMP9 抑制剤による線維化・炎症・がん転移の抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永瀬浩喜
  • 学会等名: 第9回免疫アジュバント研究会
  • 発表場所: さいたま
  • 年月日: 20130906-20130906
  • 招待講演
• [学会発表] Automatic synthesis of efficient transcription inhibitors as anticancer agents designing sequence-specific DNA-banding molecules. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Nagase, Nobuko Koshikawa, Takayoshi Watanabe
  • 学会等名: AACR American Association for Cancer Research AAUAL MEETING 2013
  • 発表場所: ワシントンDC アメリカ
  • 年月日: 20130406-20130410
• [備考] 千葉県がんセンター研究所 がん遺伝創薬研究室
  • URL: http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/soshiki/iden/index.html
• [備考] がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動
  • URL: http://ganshien.umin.jp/public/research/main/nagase/index.html
• [産業財産権] ドライバーオンコジーンの遺伝子変異を標的にアルキル化する新規アルキル化剤 (2013)
  • 発明者名: 永瀬浩喜、杉山 弘、板東俊和
  • 権利者名: 千葉県
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2013-214044
  • 出願年月日: 2013-10-11