ゲノム領域特異的ヒストンアセチルの誘導によるがん治療法の開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23300344
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 発がん
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 研究所長 (90322073)
• 研究分担者: 渡部 隆義 (60526060)
• 連携研究者: 板東 俊和 (20345284) ; 杉山 弘 (50183843)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: ピロールイミダゾールポリアミド / ヒストンアセチル化 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / がん

研究概要

がんで発現していない遺伝子には、がんが増えることやがんを不死化することを抑える作用を示すものがあります。これはがんががんであるために出ることを抑え込んでいる遺伝子と言えます。また免疫からがんが逃れるために発現を止めている遺伝子もあります。我々はこの遺伝子をがんでもう一度発現させる薬を創っています。遺伝子の活性化を起こす薬を特定の遺伝子に運ぶとその遺伝子を特異的に活性化出来ます。まだ臨床に使えるほどの強い効果は得られていませんが、がんの嫌がる遺伝子を再発現させる薬を創り出しました。この研究から、がんではなく、iPS細胞を創る薬が出来、これは京都大学と共同研究に至っています。

研究成果

• [雑誌論文] Distinct DNA-based epigenetic switches trigger differential transcriptional activation in human dermal fibroblasts (2014)
  • 著者名/発表者名: Pandian GN, Nagase H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 ページ: 3843
  • DOI: 10.1038/srep03843
• [雑誌論文] Inhibition of malignant phenotypes of human osteosarcoma cells by a gene silencer, a pyrrole-imidazole polyamide, which targets E-box (2014)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi M, Nakai Y, Ozaki T, Koshikawa N, Kojima T, Kataba M, Oguni A, Matsuda H, Yoshida Y, Tokuhashi Y, Fukuda N, Ueno T, Soma T, Nagase H
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: (in press)
• [雑誌論文] Obinata D Inhibition of MMP-9 by using a pyrrole-imidazole polyamide reduced cell invasion in renal cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Nagase H
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 43 ページ: 1441-6
• [雑誌論文] Genome-wide screening of aberrant DNA methylation which associated with gene expression in mouse skin cancers (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara K, Ghosh S, Liang P, Morien E, Soma M, Nagase H
  • 雑誌名: Molecular Carcinogenesis
  • DOI: 10.1002/mc.22085
• [雑誌論文] RNA binding properties of novel gene silencing pyrrole-imidazole polyamides (2013)
  • 著者名/発表者名: Iguchi A, Fukuda N, Takahashi T, Watanabe T, Matsuda H, Nagase H, Bando T, Sugiyama H, Shimizu K
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 36(7) ページ: 1152-8
• [雑誌論文] A Synthetic Small Molecule Enforces T argeted Transcriptional Activation of Germ Cell Genes in a Human Somatic Cell (2013)
  • 著者名/発表者名: Han L, Pandian GN, Junetha S, Sato S, Anandhakumar C, Taniguchi J, Saha A, Bando T, Nagase H and Sugiyama H
  • 雑誌名: Angewandte Chemie 巻: 52(50) ページ: 13410-3
• [雑誌論文] Sequence-Specific DNA Alkylation Targeting for Kras Codon 13 Mutation by Pyrrole-Imidazole Polyamide seco-CBI Conjugates (2013)
  • 著者名/発表者名: Taylor RD, Asamitsu S, Takenaka T, Yamamoto M, Hashiya K, Kawamoto Y, Bando T, Nagase H, Sugiyama H
  • 雑誌名: Chemistry
  • DOI: 10.1002/chem.201303295
• [雑誌論文] DNA hypomethylation at the ZNF206-exon 5 CpG island associated with neuronal differentiation in mice and development of neuroblastoma in humans (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawashima H, Sugito K, Yoshizawa S, Uekusa S, Furuya T, Ikeda T, Koshinaga T, Shinojima Y, Hasegawa R, Mishra R, Igarashi J, Kimura M, Wang X, Fujiwara K, Gosh S and Nagase H
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 40 ページ: 31-39
• [雑誌論文] エピジェネティクス疾患の新治療 チャイルドヘルス (2012)
  • 著者名/発表者名: 永瀬浩喜
  • 雑誌名: 診断と治療社 巻: Vol.15, No.3 ページ: 38-41
• [雑誌論文] A specific mitochondrial DNA mutation in mice regulates diabetes and lymphoma development (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashizume O, Shimizu A, Yokota M, Sugiyama A, Nakad K, Miyoshi H, Itami M, Ohira M, Nagase H, Takenaga K, and Hayashi J-I
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A Jun 26 巻: 109(26) ページ: 10528-33
• [雑誌論文] A synthetic small molecule for rapid induction of multiple pluripotency genes in mouse embryonic fibroblasts (2012)
  • 著者名/発表者名: Pandian GN, Nakano Y, Sato S, Morinaga H, Bando T, Nagase H, and Sugiyama H
  • 雑誌名: Scientific Reports 2 ページ: 544
  • DOI: 10.1038/srep00544
• [雑誌論文] Development of a Novel Gene Silencer Pyrrole-Imidazole Polyamide Targeting Human Connective Tissue Growth Factor (2011)
  • 著者名/発表者名: Wan JX, Fukuda N, Ueno T, Watanabe T, Matsuda H, Saito K, Nagase H, Matsumoto Y, Matsumoto K
  • 雑誌名: BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN 34 巻: 10 ページ: 1572-1577
• [雑誌論文] Synthetic small molecules for epigenetic activation of pluripotent genes in mouse embryonic fibroblasts
  • 著者名/発表者名: Pandian GN, Shinohara K, Ohtsuki A, Nakano Y, Minoshima M, Bando T, Nagase H, Yamada Y, Watanabe A, Terada N, Sato S, Morinaga H and Sugiyama H
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 12(18) ページ: 2822-2
• [雑誌論文] Nr4a3, a possibile oncogenic factor for neuroblastoma associated with CpGi methylation within the third exon
  • 著者名/発表者名: Uekusa S, Kawashima H, Sugito K, Yoshizawa S, Shinojima Y, Igarashi J, Ghosh S, Wang X, Fjiwara K, Ikeda T, Koshinaga T, Soma M and Nagase H
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: (in press)
• [学会発表] A novel alkylating pyrrole‐imidazole polyamide specifically targeting KRAS codon12 mutations preferentially suppresses the malignant phenotypes in colon cancer cells bearing G12D or G12V mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagase H, Hiraoka K, Inoue T, Ozaki T, Watanabe T, Shinohara K, Koshokawa N
  • 学会等名: An AACR Special Conference on RAS ONCOGENES : FROM BIOLOGY TO THERAPY
  • 発表場所: オーランド 米国
  • 年月日: 20140224-27
• [学会発表] 変異型KRAS を標的とした塩基配列特異的アルキル化剤によるマウス移植ヒト大腸癌の増殖抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上貴博, 平岡桐子, 養田裕行, 杉本博一, 篠原憲一, 渡部隆義, 越川信子, 板東俊和, 杉山弘, 尾崎俊文, 永瀬浩喜
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20131203-06
• [学会発表] Genome-wide screening of aberrant DNA methylation which associated with gene expression in skin cancers (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤原恭子, 相馬正義, 永瀬浩喜
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20131203-06
• [学会発表] 変異型KRAS を標的とした 配列特異的アルキル化剤による腫瘍細胞の増殖抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平岡桐子, 井上貴博, 養田裕行, 杉本博一, 篠原憲一, 渡部隆義, 越川信子, 板東俊和, 杉山弘, 尾崎俊文, 永瀬浩喜
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20131203-06
• [学会発表] DNA hypomethylation at the ZNF 206-exon 5 CpG island associatd with neuronal differentiation in mice and development of neuroblastoma in humans (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawashima H, Sugito K, Yoshizawa S, Uekusa S, Furuya T, Ikeda T, Koshinaga T , Shinojima Y, Hasegawa R, Mishra R, Igarashi J, Kimura M, Wang X, Fujiwara K, Gosh S, Nagase H
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20131129-1201
• [学会発表] 腎芽腫細胞株(G401)におけるKCNQ10T1遺伝子を標的としたPYRROLE‐IMIDAZOLE POL YAMIDE(PIP)の抗腫瘍効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉澤信輔, 杉藤公信, 星玲奈, 渡邉揚介,植草省太, 川島弘之, 大橋研介, 池田太郎,越永従道, 吉澤信輔, 星玲奈, 渡邉揚介, 藤原恭子, 永瀬浩喜
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会・第11回日本小児がん看護学会・第18回がんの子供を守る会公開シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20131129-1201
• [学会発表] 新規 E ボックス認識化合物による MYC 依存性腫瘍の増殖抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永瀬浩喜, 越川信子, 渡部隆義, 藤原恭子, Rajeev M
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会・第11回日本小児がん看護学会・第18回がんの子供を守る会公開シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20131129-1201
• [学会発表] 標的ゲノム配列特異的なヒストンアセチル化の誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永瀬浩喜, 越川信子, 渡部隆義
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] 前立腺癌特異的融合遺伝子 TMPRSS2 -ERG の生成を抑制するピロール・イミダゾール(PI)ポリアミドの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大日方大亮, 篠原恭子, 高山賢一, 浦野友彦, 永瀬浩喜, 相馬正義, 井上聡, 高橋悟
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] 肝癌進行を抑制する TGF-β1をターゲットにした PI ポリアミドの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高木恵子, 高山忠利, 藤原恭子, 相馬正義, 永瀬浩喜
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] 抗腫瘍効果を持つ E-box 認識ピロール・イミダゾール・ポリアミドの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤原恭子, 相馬正義, 永瀬浩喜
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] E-box 配列認識 PI ポリアミドによる抗腫瘍効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤原恭子, 谷口真史, 相馬正義, 永瀬浩喜
  • 学会等名: 第22回日本癌病態治療研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130627-28
• [学会発表] Automatic synthesis of efficient transcription inhibitors as anticancer agents designing sequence-specific DNA-banding molecules (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagase H, Koshikawa N, Watanabe T
  • 学会等名: AACR American Association for Cancer Research AAUAL MEETING 2013
  • 発表場所: ワシントン DC 米国
  • 年月日: 20130406-10
• [学会発表] 転写因子特異的な TGFb, MMP9 抑制剤による線維化・炎症・がん転移の抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永瀬浩喜
  • 学会等名: 第9回免疫アジュバント研究会
  • 発表場所: さいたま市
  • 年月日: 2013-09-06
• [学会発表] KRASコドン12変異を標的とした分子標的アルキル化剤 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永瀬 浩喜, 平岡桐子, 井上隆博, 渡部隆義
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-06-26
• [学会発表] MYCN TENSCRIPTION SILENCER BY USING SYNTHETIC PYRROLE-IMIDAZOLE POL Y AMIDE MOLECULE IN NEUROBLASTOMA CELLS (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Nagase H
  • 学会等名: 7th INTERNA TIONAL SOCIETY OF PEDIA TRIC ONCOLOGY ASIA CONGRESS
  • 発表場所: Yogyokarta Indnesia
  • 年月日: 20120421-24
• [学会発表] DNA binding molecules : Chemical Genetic Switch to Regulate Cell Fate (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagase H
  • 学会等名: The 8th Hebei Province Conference on Oncology
  • 発表場所: 滄州 China
  • 年月日: 2012-08-25
• [学会発表] Novel E-box Binding PI polyamides Inhibiting MYC Driven Cell Proliferation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagase H
  • 学会等名: International Society of Paediatric Oncology
  • 発表場所: Auckland, NewZealand
  • 年月日: 20111025-29
• [学会発表] Cell permeable synthetic chemicals targeting a specific DNA sequence to modify the mammalian genome regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagase H
  • 学会等名: Japanese-German Cancer Workshop
  • 発表場所: Hiroshima, JAPAN
  • 年月日: 20110917-20
• [学会発表] DNA 結合化合物による疾患モデルマウスの表現型の変更 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永瀬浩喜, 渡部隆博, 越川信子, 井上貴博, 石原優, 平岡桐子, 藤原恭子
  • 学会等名: 第25回モロシヌス研究会
  • 発表場所: 十日町新潟
  • 年月日: 20110708-09
• [学会発表] Cell permeable synthetic chemicals targeting a specific DNA sequence to modify the mammalian genome regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagase H
  • 学会等名: 1st China-Japan Symposium on Cancer Research
  • 発表場所: Shenzhen China
  • 年月日: 20110519-20
• [学会発表] Molecular recognition of DNA : application of Pyrrole Imidazole polyamides for anti-inflammation and anti-cancer invasion (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagase H
  • 学会等名: The 16th Japan-Korea Cancer Research Workshop
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] "Genome sequence specific histone modification to regulate cell fate" 「ゲノム配列特異的なヒストン修飾阻害による細胞の運命変化」 (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagase H
  • 学会等名: "Genome sequence specific histone modification to regulate cell fate" 「ゲノム配列特異的なヒストン修飾阻害による細胞の運命変化」
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 第70回日本癌学会
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 合成 DNA 結合化合物を用いた多能細胞・疾患モデルに対する表現型の変更 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永瀬浩喜, 越川信子, 渡部隆義, 井上貴博, 石原優, 平岡桐子
  • 学会等名: 第87回発生工学・疾患モデル研究会
  • 発表場所: 国立がんセンター
  • 年月日: 2011-08-19
• [学会発表] 「E-box 結合転写因子の結合抑制によるMYC 下流遺伝子の制御 : がん抑制ピロールイミダゾール ポリアミド」 "Novel E-box binding PI polyamides inhibiting MYC-driven cell-proliferation" (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagase H
  • 学会等名: 第15回日本分子標的学会
  • 発表場所: ホテル日航東京
  • 年月日: 2011-06-24
• [図書] 「遺伝子疾患モデルの作成と利用-がん」 第7章 皮膚および運動器系 第1節 表皮腫瘍誘発モデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 永瀬浩喜
• [備考]
  • URL: http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/soshiki/iden/index.html
• [産業財産権] ドライバーオンコジーンの遺伝子変異を標的にアルキル化する新規アルキル化剤 (2013)
  • 発明者名: 永瀬浩喜, 杉山 弘, 板東俊和
  • 権利者名: 千葉県および京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願 2013-214044
  • 出願年月日: 2013-10-11
• [産業財産権] 標的遺伝子特異的ヒストン修飾制御剤 (2011)
  • 発明者名: 永瀬浩喜, 杉山 弘, 鈴木 司, 板東俊和, 木村 真, 大朏彰道
  • 権利者名: 日本大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 第4873510
  • 取得年月日: 2011-12-02