がん微小環境の炎症性サイトカインIL-1による血管新生と転移の機序とその制御

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23300350
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小野 眞弓 九州大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (80128347)
• キーワード: IL-1 / lymphangiogenesis / lymph node metastasis / angiogenesis / VEGF-A / VEGF-C

研究概要

近年炎症ががんの発症と進展に重要な役割を果し、さらに炎症ががんの血管新生の誘導に深く関与することが注目されている。我々は炎症性サイトカインであるインターロイキン-1(IL-1)とその受容体(IL-1R)に注目して新規がん血管新生誘導のメカニズムを明らかにし、炎症から見た血管新生を標的とするがん治療創薬の基盤研究を進めた。
そこで本年度の研究により以下のことを明らかにした。
1.ヒト肺癌細胞より樹立した低転移細胞株と高転移株(リンパ節転移や肺転移転移)間で遺伝子発現やタンパク質発現を対比したところ、IL-1をはじめとしてCXCケモカインであるCXCL1/Groα,CXCL5/ENA78,CXCL8/IL-8,IL-6,PGE2などの発現亢進がみられた。細胞内シグナルにおいては、炎症性シグナルであるCOX-2やNF-κBシグナルの亢進を観察した。
2.in vivoの系で高転移株腫瘍では腫瘍増大や腫瘍内血管とリンパ管新生密度、マクロファージ浸潤数が低転移株腫瘍に比べ有意に増加していた。また腫瘍内における間質細胞由来VEGF-AやVEGF-Cの発現上昇が観察された。さらにIL-lreseptor antagonistであるIL-Ra処理により高転移株の腫瘍増殖とリンパ節転移、腫瘍内血管・リンパ管密度、マクロファージ浸潤数等が抑制された。さらにがん間質細胞由来のVEGFA、VEGF-Cの減少も観察された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在高転移性ヒト肺癌細胞株を用い新たな血管・リンパ管新生に関与し、肺やリンパ節転移への転移を制御する因子としてIL-1シグナルを示した。さらにはIL-1レセプターアンタゴニストの投与により腫瘍の増大やリンパ飾転移の抑制を観察した。このことよりIL-1シグナルは転移制御における有用な分子標的であることを示した。

今後の研究の推進方策

今後はリンパ節転移や肺転移にどのような機序によりIL-1シグナルが関与しているかを明らかにしていく。現在腫瘍内におけるがん間質細胞由来の血管・リンパ管新生関連因子の発現の亢進がみられることよりがん細胞由来のIL-1ががん間質細胞に作用することにより血管・リンパ管新生関連因子の発現を亢進しているのではないかと考えている。
またIL-1の下流シグナル因子(例:COX-2やNF-κBなど)についても肺癌細胞や他のがん細胞を用いて転移制御の分子標的となるか否かについても検討を行いたい。

研究成果

• [雑誌論文] NDRG1/Cap43/Drg-1 may predict tumor angiogenesis and poor outcome in patients with lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Azuma, K., Ono, M., Kage, M, et al. 計16名
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 7 ページ: 779-789
  • DOI: 10.1097/JTO.0b013e31824c92b4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overcoming erlotinib resistance in EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer cells by targeting survivin (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, K., Okamoto, I., Hatashita, E., Kuwata, K., Yamaguchi, H., Kita, A., Yamanaka, K., Ono, M., Nakagawa, K.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 11 ページ: 204-213
  • DOI: 10.1158/1535-7163
  • 査読あり
• [雑誌論文] The antitumor effect of a novel angiogenesis inhibitor (anoctahydronaphthalene derivative) targeting both VEGF receptor and NF-kB pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Watari, K., Nakamura, M., Fukunaga, Y., Furuno, A., Shibata, T., Kawahara, A., Hosoi, F., Kuwano T., Kuwano, M., Ono, M.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: (In press)
  • DOI: 10.1002/ijc.26356
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage infiltration predicts a poor prognosis for human ewing sarcoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, T., Fukushi, J., Ono, M, et al. 計16名
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 179 ページ: 1157-1170
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.05.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of selected gene for acquired drug resistance to EGFR-TKI in lung adenocarcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Uramoto, H., Shimokawa, H., Hanagiri, T., Kuwano, M., Ono, M.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 73 ページ: 361-365
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2011.01.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear expression of N-myc downstream regulated gene 1/Ca^<2+>-associated protein 43 is closely correlated with tumor angiogenesis and poor survival in patients with gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, A., Akiba, J., Hattori, S., Yamaguchi, T., Abe, H., Taira, T., Ureshino, H., Murakami, Y., Watari, K., Koufuji, K., Shirouzu, K., Kuwano, M., Ono, M., Kage, M.
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 2 ページ: 471-479
  • DOI: 10.3892/etm.2011.222
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-myc downstream regulated gene1/Cap43 overexpression suppresses tumor growth by hepatic cancer cells through cell cycle arrest at the G_0/G_1 phase (2011)
  • 著者名/発表者名: Akiba, J., Murakami, Y., Noda, M., Watari, K., Ogasawara, S., Yoshida, T., Kawahara, A., Sanada, S., Yasumoto, M., Yamaguchi, R., Kage, M., Kuwano, M., Ono, M., Yano, H.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 310 ページ: 25-34
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2011.05.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of the expression of mutant epidermal growth factor receptor protein as determined with mutation-specific antibodies in non-small cell lung cancer with progression-free survival after gefitinib treatment (2011)
  • 著者名/発表者名: Azuma, K., Okamoto, I., Kawahara, A., Taira, T., Nakashima, K., Hattori, S., Kinoshita, T., Takeda, M., Nakagawa, K., Takamori, S., Kuwano, M., Ono, M., Kage, M.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 6 ページ: 122-127
  • DOI: 10.1097/JTO.0b013e31822eeba2
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR and MET receptor tyrosine kinase-altered microRNA expression induces tumorigenesis and gefitinib resistance in lung cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Garofalo, M., Romano, G., Leva, G.D., Nuovo, G., Jeon, YJ., Ngankeu, A., Sun, J., Lovat, F., Alder H., Condorelli, G., Engelman, J.A., Ono, M., Rho, KJ., Cascione, L., Volinia, S., Nephew, K.P., Croce, C.M.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18 ページ: 74-82
  • DOI: 10.1038/nm.2577
  • 査読あり
• [学会発表] Sorting nexin (SNxs)は肺癌細胞におけるc-Metの細胞内局在と分子標的薬剤感受性を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 小木彩矢佳、樫原正樹、馬崎雄二、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] オクタヒドロナフタレン誘導体AMF-26はVEGF受容体やNF-kBシグナルを阻害することにより腫瘍の増大を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡公佑、福永裕一、河原明彦、細井文仁、村上雄一、鹿毛政義、小野眞弓
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] NDRG1によるヒト胃癌の転移促進へEMTが関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 嬉野浩樹、村上雄一、渡公佑、河原明彦、鹿毛政義、柳原五吉、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] 非小細胞肺癌患者における活性型EGFR変異特異的抗体を用いた免疫細胞化学的研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河原明彦、東公一、桑野信彦、鹿毛政義、小野眞弓
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)(ポスター)
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] Y-box binding protein-1は骨肉腫細胞の増殖を調節し、骨肉腫の臨床予後と関連する (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田悠子、松本嘉寛、福士純一、嘉村聡志、藤原稔史、飯田圭一郎、古賀美穂子、小田義直、山田久方、小野眞弓、岩本幸英
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)(ポスター)
  • 年月日: 20111003-20111005
• [学会発表] 胃癌の腹膜播種における上皮間葉移行(EMT)へのNDRG1の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 嬉野浩樹、村上雄一、渡公佑、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第20回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: アクトシティ浜松(静岡県浜松市)(ポスター)
  • 年月日: 20110630-20110701
• [学会発表] Y-box結合タンパク-1(YB-1)はヒト胃癌において、HER2/ErbB2発現とEGFR標的抗がん剤の感受性に重要な役割を担っている (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅仁史、渡公佑、村上雄一、和泉弘人、河野公俊、小野眞弓、桑野信彦
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: ホテル日航東京(東京都港区)
  • 年月日: 20110622-20110624