がん微小環境の炎症性サイトカインＩＬ－１による血管新生と転移の機序とその制御

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23300350
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小野 真弓 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80128347)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: IL-1 / 血管新生 / リンパ管新生 / リンパ節転移 / マクロファージ / VEGF-A / VEGF-C

研究概要

近年炎症ががんの発症と進展に重要な役割を果たし、さらに炎症ががんの血管新生やリンパ管新生の誘導に深く関与することが注目されている。我々は炎症性サイトカインであるインターロイキン-1(IL-1)とその受容体(IL-1R)に注目して新規がん血管・リンパ管新生誘導のメカニズムを明らかにし、炎症から見た血管・リンパ管新生と転移を標的とするがん治療創薬の基盤研究を進めていく。
昨年度までに、同じヒト肺癌細胞株より樹立された低転移株と比較して高転移株では、①IL-1αの発現亢進　②皮下移植腫瘍での腫瘍体積や血管・リンパ管密度、マクロファージの浸潤数の増加　③間質細胞由来の血管・リンパ管新生因子であるVEGF-AやVEGF-Cの亢進が観察され、IL-1Rアンタゴニスト(IL-1Ra)処理によりこれらが著明に抑制されることを観察した。そこで本年度の研究により以下のことを明らかにした。
1. 間質細胞由来のVEGF-AやVEGF-Cがどの細胞により産生されているかを検討するため、抗ヒト及びマウスVEGF-A及びVEGF-C抗体を用いて腫瘍組織切片の免疫染色を行ったところ、高転移株腫瘍内におけるVEGF-A及びVEGF-Cはマクロファージ特異的なマーカーであるF4/80と共染された。
2. 磁気ビーズを用いて腫瘍内よりマクロファージを精製し、腫瘍内マクロファージにおけるVEGF-A及びVEGF-Cの発現をqRT-PCR法により比較したところ、高転移株腫瘍由来のマクロファージでこれらの因子の発現の増加が観察された。
以上の結果より高転移株腫瘍内における血管・リンパ管新生因子はマクロファージにより産生されており、このマクロファージとIL-1/IL-1Rシグナルの活性化が高転移株腫瘍における血管・リンパ管新生及びリンパ節転移の亢進に関与していることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

高転移肺癌細胞株を用いた研究により、IL-1/IL-1Rシグナルの血管・リンパ管新生及びリンパ節転移への関与と、マクロファージの重要性を示した。しかしNDRG1遺伝子欠損マウスを用いてIL-1誘導の血管新生における宿主NDRG1の役割の検討を行う予定であったが、NDRG1遺伝子欠損マウスの確保が困難であったため行うことができなかった。

今後の研究の推進方策

今後はIL-1/IL-1Rを介した炎症ストレスにより活性化された腫瘍内マクロファージの性質を同定していく。さらに高転移株との共培養時にIL-1Raの投薬がマクロファージのVEGF-A及びVEGF-Cの産生や性質にどのように影響するのかを検討する。またNDRG1遺伝子欠損マウスを用いて、これらの結果より得られたマクロファージの性質やVEGF-A及びVEGF-Cの産生能にNDRG1が関与するか否かを検討し、マクロファージにおけるNDRG1の役割を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Studies on lymphangiogenesis inhibitors from Korean and Japanese crude drugs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jeong, D., Watari, K., Shirouzu, T., Ono, M., Koizumi, K., Saiki, I., Kim, YC., Tanaka, C., Higuchi, R., Miyamoto, T.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 36 ページ: 152-157
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00871.
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-myc downstream-regulated gene 1 promotes tumor inflammatory angiogenesis through JNK activation and autocrine loop of interleukin-1α by human gastric cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y., Watari, K., Shibata, T., Uba, M., Ureshino, H., Kawahara, A., Abe, H., Izumi, H., Mukaida, N., Kuwano, M., Ono, M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 ページ: 25025-25037
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.472068.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The antitumor effect of a novel angiogenesis inhibitor (an octahydronaphthalene derivative) targeting both VEGF receptor and NF-κB pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Watari, K., Nakamura, M., Fukunaga, Y., Furuno, A., Shibata, T., Kawahara, A., Hosoi, F., Kuwano, T., Kuwano, M., Ono, M.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 131 ページ: 310-321
  • DOI: 10.1002/ijc.26356.
  • 査読あり
• [雑誌論文] NDRG1/Cap43/Drg-1 may predict tumor angiogenesis and poor outcome in patients with lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Azuma, K., Kawahara, A., Hattori, S., Taira, T., Tsurutani, J., Watari, K., Shibata, T., Murakami, Y., Takamori, S., Ono, M., Izumi, H., Kage, M., Yanagawa, T., Nakagawa, K., Hoshino, T., Kuwano, M.
  • 雑誌名: J. Thorac. Oncol. 巻: 7 ページ: 779-789
  • DOI: 10.1097/JTO.0b013e31824c92b4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) promotes metastasis of human scirrhous gastric cancer cells through epithelial mesenchymal transition. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ureshino, H., Murakami, Y., Watari, K., Izumi, H., Kawahara, A., Kage, M., Arao, T., Nishio, K., Yanagihara, K., Kinoshita, H., Kuwano, M., Ono, M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 ページ: e41312
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041312.
  • 査読あり
• [学会発表] Tumor-derived interleukin-1 promotes lymphangiogenesis, and lymph node metastasis through activation of M2-type macrophages by lung cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Watari, Tomohiro Shibata, Akihiko Kawahara, Yuichi Murakami, Hiroshi Nabeshima, Ai Shinoda, Koichi Azuma, Hiroto Izumi, Masayoshi Kage, Michihiko Kuwano, Mayumi Ono.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, CA. USA
  • 年月日: 20140405-20140409
• [学会発表] がん細胞由来インターロイキン-1はマクロファージの活性化と腫瘍リンパ管新生とリンパ節転移を促進する. (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博、渡 公佑、鍋島 弘嗣、篠田 あい、小野 眞弓
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎県佐世保市
  • 年月日: 20131207-20131208
• [学会発表] NDRG1 はマクロファージの修飾を介してがん血管新生を誘導する－NDRG1 deficiency suppresses tumor angiogenesis through interference of macrophage activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑、鍋島 弘嗣、福永 裕一、柴田 智博、篠田 あい、河原 明彦、村上 雄一、
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] がん血管新生はN-myc downstream regulated gene-1(NDRG1)によって特異的に制御される. (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑、柴田 智博、村上 雄一、桑野 信彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 長野県松本市
  • 年月日: 20130711-20130712
• [学会発表] 肺癌のリンパ節転移機序―マクロファージのリンパ管新生への関与. (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博、渡 公佑、村上 雄一、桑野 信彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 長野県松本市
  • 年月日: 20130711-20130712
• [学会発表] NDRG1は胃癌の血管新生をIL-1/AP-1を介して促進する―NDRG1 promotes tumor angiogenesis through interleukin-1 (IL-1)/AP-1 activation pathway in human gastric cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上 雄一、渡 公佑、嬉野 浩樹、河原 明彦、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene 1 （NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす―Suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration in N-myc downstream regulated gene-1 (NDRG1)-deficient mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑、鍋島 弘嗣、福永 裕一、柴田 智博、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] Interleukin-1 （IL-1）と下流シグナル活性化による肺癌のリンパ節転移亢進の機序と制御―Interleukin 1 promotes lymph node metastasis by lung cancer cells through modification of tumor stromal cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博、渡 公佑、河原 明彦、村上 雄一、鍋島 弘嗣、東 公一、鹿毛 政義、向田 直史、桑野 信彦、高橋 隆、小野 眞弓
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージはユーイング肉腫の予後と関連する―Macrophages infiltration associates with poor prognosis in Ewing sarcoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤原 稔史、福士 純一、松本 嘉寛、薛 宇孝、小田 義直、渡 公佑、小野 眞弓、桑野 信彦、飯田 圭一郎、岡田 悠子、岩本 幸英
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20120919-20120921
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene-1 （NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす―NDRG1-deficient mice exhibit suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑、柴田 智博、村上 雄一、桑野 信彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 広島県広島市
  • 年月日: 20120712-20120713
• [学会発表] Interleukin-1 （IL-1）とその下流シグナルはヒト肺癌のリンパ管新生とリンパ節転移を促進する―Interleukin 1 promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis by lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博、渡 公佑、村上 雄一、向田 直史、小野 眞弓
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 広島県広島市
  • 年月日: 20120712-20120713
• [学会発表] Interleukin-1（IL-1）とその下流シグナルはヒト肺癌のリンパ管新生とリンパ節転移を促進する． (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博、渡 公佑、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、向田 直史、小野 眞弓
  • 学会等名: 第16回（平成24年度）日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 福岡県北九州市
  • 年月日: 20120627-20120629
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene-1（NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす． (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑、柴田 智博、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第16回（平成24年度）日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 福岡県北九州市
  • 年月日: 20120627-20120629
• [学会発表] 胃癌におけるNDRG1の血管新生促進作用にIL-1/Ap-1が関与する． (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上 雄一、渡 公佑、河原 明彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第16回（平成24年度）日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 福岡県北九州市
  • 年月日: 20120627-20120629
• [学会発表] マクロファージの浸潤はヒトEwing肉腫の予後不良の予測因子である． (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤原 稔史、福士 純一、松本 嘉寛、渡 公佑、小野 眞弓、桑野 信彦、飯田 圭一郎、岡田 悠子、岩本 幸英
  • 学会等名: 第16回（平成24年度）日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 福岡県北九州市
  • 年月日: 20120627-20120629
• [図書] 血管新生・血流正常化を標的としたがん治療．最新がん薬物療法学－がん薬物療法の最新知見－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡公佑、小野眞弓．
  • 総ページ数: 72巻増刊号2(66-71)
  • 出版者: 日本臨牀社
• [備考] 九州大学大学院薬学研究院創薬腫瘍科学講座ホームページ
  • URL: http://shuyo.phar.kyushu-u.ac.jp/