がん微小環境の炎症性サイトカインＩＬ－１による血管新生と転移の機序とその制御

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23300350
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小野 真弓 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80128347)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: IL-1 / 血管新生 / リンパ管新生 / リンパ節転移 / マクロファージ / VEGF-A / VEGF-C / NDRG1

研究概要

近年炎症ががんの発症と進展に重要な役割を果たしていることが注目されている。我々は炎症性サイトカインであるインターロイキン-1(IL-1)とその受容体(IL-1R)に注目して新規がん血管・リンパ管新生誘導のメカニズムを明らかにし、炎症から見た血管・リンパ管新生と転移を標的とするがん治療創薬の基盤研究を進めていく。
昨年度までに高転移株腫瘍ではIL-1/IL-1Rシグナルが活性化しており、腫瘍内でマクロファージからVEGF-A及びVEGF-Cが産生され、血管・リンパ管密度が増加しリンパ節転移が亢進していることを観察している。そこで本年度の研究により以下のことを明らかにした。
1. 腫瘍内より磁気ビーズを用いて精製したマクロファージの性質を検討したところ高転移株腫瘍内マクロファージは、がん促進的なM2タイプマクロファージ特異的なマーカー（IL-10及びArginase）の発現が有意に増加しており、がん抑制的なM1タイプのマーカー（IL-12及びiNOS）が低下していた。このことはマトリゲルプラグアッセイ系でも同様に観察された。
2. 高転移株とマクロファージの共培養により、マクロファージからのVEGF-A及びVEGF-Cの有意な発現量の増加が観察され、IL-1Raの投薬によりこれらの発現増加が抑制された。
3. NDRG1遺伝子欠損マウスではIL-1β誘導のマクロファージの浸潤とVEGF-Aの産生が減少しており、血管新生能も低下していた。
以上の結果よりがん微小環境におけるIL-1/IL-1Rシグナルを標的とした治療戦略は、マクロファージによる血管・リンパ管新生因子の産生とがん促進的な性質の獲得を抑制し、腫瘍内血管・リンパ管新生さらにリンパ節転移を抑制するために有用であることを示した。さらにマクロファージにおけるNDRG1がIL-1誘導の血管新生に関与し、治療標的となる可能性を示した。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor-derived interleukin-1 promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis through M2-type macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watari, K., Shibata, T., Kawahara, A., Sata, K., Nabeshima, H., Shinoda, A., Abe, H., Azuma, K., Murakami, Y., Izumi, H., Takahashi, T., Kage, M., Kuwano, M., Ono, M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Studies on lymphangiogenesis inhibitors from Korean and Japanese crude drugs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jeong, D., Watari, K., Shirouzu, T., Ono, M., Koizumi, K., Saiki, I., Kim, YC., Tanaka, C., Higuchi, R., Miyamoto, T.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 36 ページ: 152-157
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00871.
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-myc downstream-regulated gene 1 promotes tumor inflammatory angiogenesis through JNK activation and autocrine loop of interleukin-1α by human gastric cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y., Watari, K., Shibata, T., Uba, M., Ureshino, H., Kawahara, A., Abe, H., Izumi, H., Mukaida, N., Kuwano, M., Ono, M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 ページ: 25025-25037
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.472068.
  • 査読あり
• [学会発表] Tumor-derived interleukin-1 promotes lymphangiogenesis, and lymph node metastasis through activation of M2-type macrophages by lung cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Watari, Tomohiro Shibata, Akihiko Kawahara, Yuichi Murakami, Hiroshi Nabeshima, Ai Shinoda, Koichi Azuma, Hiroto Izumi, Masayoshi Kage, Michihiko Kuwano, Mayumi Ono.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20140405-20140409
• [学会発表] がん細胞由来インターロイキン-1はマクロファージの活性化と腫瘍リンパ管新生とリンパ節転移を促進する. (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博、渡 公佑、鍋島 弘嗣、篠田 あい、小野 眞弓
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎県佐世保市
  • 年月日: 20131207-20131208
• [学会発表] NDRG1 はマクロファージの修飾を介してがん血管新生を誘導する－NDRG1 deficiency suppresses tumor angiogenesis through interference of macrophage activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑、鍋島 弘嗣、福永 裕一、柴田 智博、篠田 あい、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] がん血管新生はN-myc downstream regulated gene-1(NDRG1)によって特異的に制御される. (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑、柴田 智博、村上 雄一、桑野 信彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 長野県松本市
  • 年月日: 20130711-20130712
• [学会発表] 肺癌のリンパ節転移機序―マクロファージのリンパ管新生への関与. (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博、渡 公佑、村上 雄一、桑野 信彦、小野 眞弓
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 長野県松本市
  • 年月日: 20130711-20130712
• [図書] 血管新生・血流正常化を標的としたがん治療．最新がん薬物療法学－がん薬物療法の最新知見－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡公佑、小野眞弓．
  • 総ページ数: 72巻増刊号2(66-71)
  • 出版者: 日本臨牀社
• [備考] 九州大学大学院薬学研究院創薬腫瘍科学講座ホームページ
  • URL: http://shuyo.phar.kyushu-u.ac.jp/