がん微小環境の炎症性サイトカインＩＬ－１による血管新生と転移の機序とその制御

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23300350
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小野 真弓 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80128347)
• 連携研究者: 鹿毛 政義 久留米大学, 病理部, 教授 (80148840)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 炎症 / 血管新生 / リンパ管新生 / IL-1 / リンパ節転移 / マクロファージ / VEGF-A / VEGF-C

研究概要

近年炎症とがん悪性進展との関連が注目されている。本研究では炎症性サイトカインIL-1αを高発現している高転移能肺癌細胞株と同じ親株より樹立された低転移株の比較検討により、IL-1がマクロファージの浸潤とがん促進マクロファージへの分化誘導を介してがん血管・リンパ管新生を誘導し、がん細胞のリンパ節転移を促進することを明らかにした。さらにIL-1/IL-1Rシグナルを標的とした薬剤が高転移能肺癌細胞株のがん血管・リンパ管新生及びリンパ節転移を著明に抑制することを示した。以上の結果よりがん微小環境におけるIL-1/IL-1Rシグナルは、がん血管・リンパ管新生及び転移の有用な治療標的となることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor-derived interleukin-1 promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis through M2-type macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: Watari, K., Kage, M., Ono, M, et al. 計14名
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: (in press)
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0099568
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-myc downstream-regulated gene 1 promotes tumor inflammatory angiogenesis through JNK activation and autocrine loop of interleukin-1α by human gastric cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y., Watari, K., Ono, M, et al. 計11名
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 25025-25037
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.472068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erlotinib resistance in lung cancer cells mediated by integrinβ1/Src/Akt-driven bypass signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanda, R., Kage, M., Ono M, et al. 計12名
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 ページ: 6243-6253
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4502
  • 査読あり
• [雑誌論文] Studies on lymphangiogenesis inhibitors from Korean and Japanese crude drugs (2013)
  • 著者名/発表者名: Jeong, D., Watari, K., Ono, M et al, 計10名
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 巻: 36 ページ: 152-157
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00871
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) promotes metastasis of human scirrhous gastric cancer cells through epithelial mesenchymal transition (2012)
  • 著者名/発表者名: Ureshino, H., Kage, M., Ono, M, et al. 計12名
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 ページ: e41312
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041312
  • 査読あり
• [雑誌論文] NDRG1/Cap43/Drg-1 may predict tumor angiogenesis and poor outcome in patients with lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Azuma, K., Ono, M., Kage, M, et al. 計16名
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 7 ページ: 779-789
  • DOI: 10.1097/JTO.0b013e31824c92b4
  • 査読あり
• [雑誌論文] The antitumor effect of a novel angiogenesis inhibitor (an octahydronaphthalene derivative) targeting both VEGF receptor and NF-κB pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Watari, K., Nakamura, M., Ono, M, et al. 計10名
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 131 ページ: 310-321
  • DOI: 10.1002/ijc.26356
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR and MET receptor tyrosine kinase -altered microRNA expression induces tumorigenesis and gefitinib resistance in lung cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Garofalo, M., Romano, G., Ono, M, et al. 計17名
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18 ページ: 74-82
  • DOI: 10.1038/nm.2577
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage infiltration predicts a poor prognosis for human ewing sarcoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, T., Fukushi, J., Ono, M, et al. 計16名
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 179 ページ: 1157-1170
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2011.05.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-myc downstream regulated gene1/Cap43 overexpression suppresses tumor growth by hepatic cancer cells through cell cycle arrest at the G_0 /G_1 phase (2011)
  • 著者名/発表者名: Akiba, J., Kage, M., Ono, M, et al. 計14名
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 310 ページ: 25-34
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2011.05.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear expression of N-myc downstream regulated gene 1/ Ca^<2+> -associated protein 43 is closely correlated with tumor angiogenesis and poor survival in patients with gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, A., Ono, M., Kage, M, et al. 計14名
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 2 ページ: 471-479
  • DOI: 10.3892/etm.2011.222
  • 査読あり
• [雑誌論文] A natural anti-inflammatory enone fatty acid inhibits angiogenesis by attenuating nuclear factor-κB signaling in vascular endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Furuno, A., Watari, K., Ono, M, et al. 計6名
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 38 ページ: 493-501
  • DOI: 10.3892/ijo.2010.856
  • 査読あり
• [学会発表] Tumor-derived interleukin-1 promotes lymphangiogenesis, and lymph node metastasis through activation of M2-type macrophages by lung cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Watari, Masayoshi Kage, Mayumi Ono., et al
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20140405-09
• [学会発表] Y-box binding protein-1 YB-1 negatively regulates ERαexpression accompanying by enhanced HER2/ErbB2 expression in breast cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Shibata, Masayoshi Kage, Mayumi Ono, et al
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20140405-09
• [学会発表] がん細胞由来インターロイキン-1 はマクロファージの活性化と腫瘍リンパ管新生とリンパ節転移を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎県佐世保市
  • 年月日: 20131207-08
• [学会発表] NDRG1 はマクロファージの修飾を介してがん血管新生を誘導する-NDRG1 deficiency suppresses tumor angiogenesis through interference of macrophage activation (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑, 鹿毛 政義, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] 肺癌のリンパ節転移機序-マクロファージのリンパ管新生への関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 長野県松本市
  • 年月日: 20130711-12
• [学会発表] がん血管新生は N-myc downstream regulated gene-1(NDRG1)によって特異的に制御される (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 長野県松本市
  • 年月日: 20130711-12
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージはユーイング肉腫の予後と関連する-Macrophages infiltration associates with poor prognosis in Ewing sarcoma (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤原 稔史, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] Interleukin-1 (IL-1)と下流シグナル活性化による肺癌のリンパ節転移亢進の機序と制御-Interleukin 1 promotes lymph node metastasis by lung cancer cells through modification of tumor stromal cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博, 鹿毛 政義, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1)はがん血管新生に重要な役割をはたす- Suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration in N-myc downstream regulated gene-1 (NDRG1) -deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑, 鹿毛 政義, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] NDRG1 は胃癌の血管新生を IL-1/AP-1 を介して促進する-NDRG1 promotes tumor angiogenesis through interleukin-1 (IL-1)/AP-1 activation pathway in human gastric cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上 雄一, 鹿毛 政義, 小野 眞弓, 他
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] Interleukin-1 (IL-1)とその下流シグナルはヒト肺癌のリンパ管新生とリンパ節転移を促進する-Interleukin 1 promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis by lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 広島県広島市
  • 年月日: 20120712-13
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene-1(NDRG1)はがん血管新生に重要な役割をはたす- NDRG1-deficient mice exhibit suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 広島県広島市
  • 年月日: 20120712-13
• [学会発表] マクロファージの浸潤はヒト Ewing 肉腫の予後不良の予測因子である (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤原 稔史, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 福岡県北九州市
  • 年月日: 20120627-29
• [学会発表] 胃癌における NDRG1 の血管新生促進作用にIL-1/Ap-1 が関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上 雄一, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 福岡県北九州市
  • 年月日: 20120627-29
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene-1(NDRG1)はがん血管新生に重要な役割をはたす (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑, 鹿毛 政義, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 福岡県北九州市
  • 年月日: 20120627-29
• [学会発表] Interleukin-1(IL-1)とその下流シグナルはヒト肺癌のリンパ管新生とリンパ節転移を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智博, 鹿毛 政義, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第16回(平成24年度)日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 福岡県北九州市
  • 年月日: 20120627-29
• [学会発表] Sorting nexin 2 (SNX2) controls drug sensitivity to molecular targeted anticancer agents through membrane trafficking of c-Met protein in cancer cell (2012)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ono, Michihiko Kuwano., et al
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: Chicago, Illinois, USA
  • 年月日: 20120331-0404
• [学会発表] Y-box binding protein-1 は骨肉腫細胞の増殖を調節し, 骨肉腫の臨床予後と関連する (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田 悠子, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] NDRG1 によるヒト胃癌の転移促進へ EMT が関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 嬉野 浩樹, 鹿毛 政義, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] オクタヒドロナフタレン誘導体 AMF-26 はVEGF 受容体や NF-κB シグナルを阻害することにより腫瘍の増大を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑, 鹿毛 政義, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] 胃癌の腹膜播種における上皮間葉移行(EMT)への NDRG1 の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 嬉野 浩樹, 小野 眞弓., 他
  • 学会等名: 第20回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 静岡県浜松市
  • 年月日: 20110630-0701
• [図書] 血管新生・血流正常化を標的としたがん治療.最新がん薬物療法学-がん薬物療法の最新知見- (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑, 小野 眞弓
  • 総ページ数: 66-71
  • 出版者: 日本臨牀社
• [備考]
  • URL: http://shuyo.phar.kyushu-u.ac.jp/