がんの悪性進展に伴う細胞接着システムの破たんの分子機構

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23300351
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 宮崎 香 横浜市立大学, 付置研究所, その他 (70112068)
• 連携研究者: 東 昌市 横浜市立大学, 大学院・生命ナノシステム科学研究科, 准教授 (10275076)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: がん浸潤 / 細胞接着分子 / ラミニン332 / ラミニンγ2 / 上皮間葉変換（EMT） / CD44 / がん幹細胞 / 腫瘍血管

研究概要

がん細胞はその悪性進展に伴い、接着性を低下させる一方で、浸潤能を獲得する。本研究では、このような過程におけるがん細胞と細胞接着分子の相互作用を調べた。主要な成果として、以下の結果を得た。良性腫瘍ではがん細胞はラミニン332などの基底膜分子に接着し、限局する。しかし、浸潤部位ではこのラミニンのサブユニットの一つであるラミニンγ2（Lmγ2）を過剰に発現する。本研究ではLmγ2が上皮間葉変換（EMT）に伴って発現すること、Lmγ2は血管内皮細胞に作用して血管透過性を亢進させる一方で、がん細胞に対してはがん幹細胞マーカー分子であるCD44に直接結合し、がん細胞の移動を促進することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Amino-terminal fragments of laminin γ2 chain retract vascular endothelial cells and increase vascular permeability (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato, H, Oyanagi, J., Komiya, E., Ogawa, T, Higashi, S., Miyazaki, K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 ページ: 168-175
  • DOI: 10.1111/cas.12323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of matrix metalloproteinase-9 secretion from tumor-associated macrophage-like cells by proteolytically processed laminin-332 (laminin-5) (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamoshida, G., Ogawa, T., Oyanagi, J., Sato, H., Komiya, E., Higashi, S., Miyazaki, K., Tsuji, T
  • 雑誌名: Clin. Exp. Metastasis 巻: 31 ページ: 285-291
  • DOI: 10.1007/s10585-013-9627-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiomodulin (AGM/IGFBP-rP1), a marker of cancer vasculature, is upregulated by vascular endothelial cell growth factor and increases vascular permeability as a ligand of integrin αvβ3 (2014)
  • 著者名/発表者名: Komiya, E, Sato, H., Ise, I., Watanabe, N., Higashi, S., Miyagi, Y., Miyazaki, K
  • 雑誌名: Cancer Med
  • DOI: 10.1002/cam4.216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of transforming growth factor-β signaling potentiates tumor cell invasion into collagen matrix induced by fibroblast-derived hepatocyte growth factor (2014)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi, J., Kojima, N., Sato, H., Higashi, S., Kikuchi, K., Sakai, K., Matsumoto, K., Miyazaki, K
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: (in press)
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.04.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular design of a highly selective and strong protein inhibitor against matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashi, S., Hirose, T., Takeuchi, T., Miyazaki, K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 288 ページ: 9066-9076
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.441758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated expression of angiomodulin (AGM/IGFBP-rP1) in tumor stroma and its roles in fibroblast activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Komiya, E., Furuya, M., Watanabe, N., Miyagi, Y., Higashi, S., Miyazaki, K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 691-699
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02203.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymerized laminin-332 matrix supports rapid and tight adhesion of keratinocytes, suppressing cell migration (2012)
  • 著者名/発表者名: Kariya Y, Sato H, Katou N, Kariya Y, Miyazaki K
  • 雑誌名: PLoSONE 巻: 7 ページ: e35546
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0035546
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane-bound and exosomal metastasisassociated C4.4A promotes migration by associating with the α_6β_4 integrin and MT1-MMP (2012)
  • 著者名/発表者名: Ngora N, Galli UM, Miyazaki, K, Zöller M
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 14 ページ: 95-107
  • DOI: 10.1593/neo.111450
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial-mesenchymal transition stimulates human cancer cells to extend microtubule-based invasive protrusions and suppresses cell growth in collagen gel (2012)
  • 著者名/発表者名: Oyanagi, J., Ogawa, T., Sato, H., Higashi, S., Miyazaki, K
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(12) ページ: e53209
  • DOI: 10.1371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of a newly identified laminin, laminin-3B11, in vascular basement membranes of invasive human breast cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori, T., Kariya, Y., Komiya, T., Higashi, S., Miyagi, Y., Sekiguchi, K., Miyazaki, K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 1095-1100
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01892.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for matrix metalloproteinase-2 (MMP-2)-selective inhibitory action of beta-amyloid precursor protein-derived inhibitor (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, H., Takeuchi, T., Komatsu, K., Miyazaki, K., Sato, M., Higashi, S
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 ページ: 33236-33243
  • DOI: 10.1074/jbcM111-264176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pericellular proteolysis by matrix metallo proteinase-7 is differentially modulated by cholesterol sulfate, sulfatide and cardiolipin
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K., Miyazaki, K., Higashi, S
  • 雑誌名: FEBS J 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Laminin gannma2 Chain Induces Vascular Hyperpermeability through Its Heparin-Binding Site of N-terminal EGF-like Repeat (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Sato, Shouichi Higashi and Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] A synthetic inhibitor of TGF- stimulates tumor cell invasion by enhancing secretion of HGF from fibroblasts in vitro (2013)
  • 著者名/発表者名: Jun Oyanagi, Shouichi Higashi, Keiji Kikuchi, Katsuya Sakai, Kunio Matusmoto, Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] Angiomodulin, a cancer blood vessel marker induced by VEGF, enhances vascular permeability through integrin alpha-v/beta-3 (2013)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Hiroki Sato, Shouich Higashi, Yohei Miyagi, Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] ラミニンγ2鎖N末端領域に存在するヘパリン結合部位の血管透過性亢進活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤拓輝, 宮崎香
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 20130711-12
• [学会発表] 細胞外マトリックスタンパク質ラミニン-332 による単球の分化とマトリックスメタロプロテイナーゼ-9 産生調節 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鴨志田 剛, 佐藤 拓輝, 宮崎 香, 辻 勉
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 20130711-12
• [学会発表] Angiomodulin (AGM/IGFBP-rP1) is overexpressed in tumor vasculature and regulates adhesion of vascular endothelial cells via integrin αvβ3 : Possible roles in tumor angiogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Miyazaki, Eriko Komiya, Hiroki Sato, Yohei Miyagi, Shouichi Higashi
  • 学会等名: AACR Conference "Tumor Invasion and Metastasis"
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20130120-23
• [学会発表] 基底膜分子ラドシン/ラミニン5/ラミニン332の構造と機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮崎香
  • 学会等名: 水疱症研究会
  • 発表場所: 大分, 藤原作平会頭
  • 年月日: 2013-10-20
• [学会発表] Overxpression of Angiomodulin (AGM/IGFBPrP1) in Tumor Stroma and Vasculature : Differential Regulation and Functions (2012)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Hiroki Sato, Shouich Higashi, Yohei Miyagi, Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] EMT of tumor cells promotes microtubule-based protrusions in 3D collagen matrix, suppressing cell growth (2012)
  • 著者名/発表者名: Jun Oyanagi, Hiroki Sato, Shouichi Higashi, Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] Laminin γ2 Chain Induces Transendothelial Migration of Cancer Cells by Modulating Cytoskeleton of Endothelial Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Sato, Jun Oyanagi, Eriko Komiya, Shouichi Higashi, Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120919-21
• [学会発表] Overxpression of Angiomodulin (AGM/IGFBPrP1) in Tumor Stroma and Vasculature : Differential Regulation and Functions (2012)
  • 著者名/発表者名: Eriko komiya, Hiroki Sato, Yohei Miyagi, Shouichi Higashi, Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: The 14th International Biennial Congress of the Metastasis Research Association
  • 発表場所: Brisbane, Australia
  • 年月日: 20120902-05
• [学会発表] Laminin γ2 chain Promotes Invasion of Tumor Cells into Vascular Endothelial Cell Layer In Vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Sato, Takashi Ogawa, Eriko Komiya, Jun Oyanagi, Shouichi Higashi, Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: The 14th International Biennial Congress of the Metastasis Research Association
  • 発表場所: Brisbane, Australia
  • 年月日: 20120902-05
• [学会発表] Epithelial-mesenchymal transition promotes invadopodia-like protrusions in collagen gel., suppressing cell growth (2011)
  • 著者名/発表者名: Jun oyanagi, Hiroki Sato, Shouichi Higashi, Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] TRPM5 is a transducer of extrscellular acidic pH in melanoma cells and contributes lung metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Kato, Ryuichiro Hata, Mamoru Tsukuda, Kaoru Miyazaki, Yoji Nagashima
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] Tumor-derived adhesion factor IGFBP-rP1/TAF promotes growth of human fibroblasta and their fibronectin expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Eriko Komiya, Kaoru Miyazaki, Shouichi Higashi
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] Laminin γ2 chain Promotes Invasion of Tumor Cells into Vascular Endothelial Cell Layer In Vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Sato, Jun Oyanagi, Shouichi Higashi, Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] ヒトがん細胞における細胞接着能消失メカニズムの解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 関根玲子, 佐藤拓輝, 宮崎香
  • 学会等名: 第84回生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110921-24
• [学会発表] ヒト間葉系幹細胞の増殖と分化に及ぼす各種ラミニン分子の作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田幸, 柳川聡秀, 今林司, 高橋瑛美, 小柳潤, 宮崎香
  • 学会等名: 第84回生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110921-24
• [学会発表] APP 由来インヒビターペプチドによる MMP-2 選択的阻害機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 竹内友香, 橋本博, 宮崎香, 佐藤衛, 東昌市
  • 学会等名: 第84回生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110921-24
• [学会発表] がん浸潤マーカー・ラミニンγ2 鎖の血管内皮浸潤促進活性とその機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤拓輝, 宮崎香
  • 学会等名: 第20回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 20110630-0701
• [学会発表] 血管基底膜に存在する新規ラミニン分子ラミニン 3B11 の発現と性質 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮崎香
  • 学会等名: 第43回日本結合組織学会
  • 発表場所: 別府
  • 年月日: 20110610-11
• [学会発表] Biomarkers in keratinocyte senescence and skin elasticity (2011)
  • 著者名/発表者名: Chie Yasuda, Nakaba Kayanuma, Minako Takahashi, Shioji Ishiwatari, Kaoru Miyazaki, Shoko Matsukuma
  • 学会等名: 22nd World Congress of Dermatology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20110524-29
• [学会発表] Epithelial-mesenchymal transition (EMT) stimulates tumor cells to produce invadopodia-like protrusions in collagen matrix, suppressing cell growth (2011)
  • 著者名/発表者名: Jun Oyanagi, Shouichi Higashi, Kaoru Miyazaki
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 102nd Annual Meeting Innovation and Collaboration to Progress
  • 発表場所: Florida in U.S.A
  • 年月日: 20110402-06
• [図書] 「タンパク質実験ノート改訂第 4 版」(上巻) (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田雅人, 宮崎香 編著
  • 総ページ数: 215
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 「タンパク質実験ノート改訂第 4 版」(下巻) (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡田雅人, 三木裕明, 宮崎香 編著
  • 総ページ数: 222
  • 出版者: 羊土社
• [産業財産権] ラミニン 5 を利用した間葉系幹細胞の培養技術 (2012)
  • 発明者名: 宮崎香, 橋本じゅん子, 苅谷慶喜
  • 権利者名: 横浜市立大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 5001155
  • 取得年月日: 2012-05-25
• [産業財産権] ラミニン 6B(ラミニン 3B11)蛋白質 (2012)
  • 発明者名: 宮崎香
  • 権利者名: 横浜市立大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 5142246
  • 取得年月日: 2012-11-30
• [産業財産権] ラミニン 5B (2011)
  • 発明者名: 宮崎香, 苅谷慶喜
  • 権利者名: 横浜 TLO
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 4798560
  • 取得年月日: 2011-08-12
• [産業財産権] Skin aging marker and technique for use thereof. US 特許認定 (2011)
  • 発明者名: Satoshi Miyata, Kaoru Miyazaki, Chie Yasuda, Akihiro Iwamatsu
  • 権利者名: 株式会社ファンケル
  • 産業財産権種類: 米国特許
  • 産業財産権番号: 7,972,788
  • 取得年月日: 2011-07-05
  • 外国