• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2011 年度 実績報告書

細胞老化による発癌促進機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23300352
研究機関公益財団法人がん研究会

研究代表者

原 英二  公益財団法人がん研究会, がん研究所・がん生物部, 部長 (80263268)

キーワード遺伝子 / 癌 / ゲノム / シグナル伝達 / 発現制御
研究概要

細胞老化はこれまで重要な発癌防御機構として働いていると考えられてきた。しかし、我々は細胞老化を起こすと、染色体不安定性が亢進し、悪性腫瘍細胞としての形質を獲得しやすくなることを見出した。つまり細胞老化は短期的には癌抑制機構として働くが、長期的には発癌を促進してしまう諸刃の剣として働いている可能性が考えられる。そこで、本研究では細胞老化が有する発癌促進作用の分子機構を解明することで、未だ不明な点が多い発癌メカニズムのより完全な理解と、細胞老化の発癌促進機構のみを阻害することで効果的な癌治療法の開発に貢献できる基礎的な知見を得ることを目的とした。本年度は先ず、老化細胞が染色体不安定性を引き起こす最大の原因と考えられる活性酸素種(ROS)レベルの上昇が起こる分子メカニズムの解明と、それによるDNMT1の発現低下との関係解明を試み、次の結果を得た。(1)細胞老化を起こすとp16^<INK4a>などのCDKインヒビターの発現によりRB蛋白質が活性化されて、E2F/DP転写因子の転写活性が抑制される。このため、Lamin B1やFoxM1などの転写因子の発現レベルが低下することでROSの産生を抑制する働きがあるMnSODの発現が低下することで細胞内のROSレベルが上昇することを見出した。(2)ROSレベルの上昇は転写因子であるAP1の活性低下を起こすためにDNMTI遺伝子の転写の抑制を引き起こす。また同時に、APC/C-Cdh1の活性化を介したDNMT1の蛋白分解も引き起こすためにDNMT1の発現レベルが著しく低下することでDNA損傷シグナルが活性化されて染色体不安定性が促進されることを見出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初目標にしていた細胞老化におけるROS産生機構の中心部分を明らかにしたため。

今後の研究の推進方策

今後は、Lamin B1やFoxM1の発現を調節することでROSの産生を抑制し、老化細胞における染色体不安定性を抑制できるかどうかについて検討を行う予定である。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] DNA damage signaling triggers degradation of histone methyltransferases through APC/C^<Cdh1> in senescent cells2012

    • 著者名/発表者名
      Akiko Takahashi
    • 雑誌名

      Molecular Cell

      巻: 45 ページ: 123-131

    • DOI

      DOI:10.1016/j.molcel.2011.10.018

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Visualizing the dynamics of senescence stress response in living animals2012

    • 著者名/発表者名
      Kimi Yamakoshi
    • 雑誌名

      Inflammation and Regeneration

      巻: 32 ページ: 462-468

    • DOI

      10.2492/inflammregen.32.03

    • 査読あり
  • [雑誌論文] E2FBP1 antagonizes the p16INK4A-Rb tumor suppressor machinery for growth suppression and cellular senescence by regulating promyelocytic leukemia protein stability2011

    • 著者名/発表者名
      Yayoi Fukuyo
    • 雑誌名

      International Journal of Oral Science

      巻: 4 ページ: 200-208

    • DOI

      DOI:10.4248/IJOS11070

    • 査読あり
  • [学会発表] The roles and mechanisms regulating cellular senescence in aging and cancer2011

    • 著者名/発表者名
      Eiji Hara
    • 学会等名
      日本分子生物学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2011-12-14
  • [学会発表] 細胞老化の分子機構とその役割2011

    • 著者名/発表者名
      原英二
    • 学会等名
      日本血管生物医学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-12-10
  • [備考]

    • URL

      http://www.jfcr.or.jp/tci/canbio/index.html

URL: 

公開日: 2013-06-26  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi