|
これまでの研究により細胞老化を起こした細胞（老化細胞）では細胞内の活性酸素種(ROS)レベルが著しく上昇するためにDNA損傷が起こり、発がんに必要な遺伝子異常が起こりやすくなることを見出してきた。本年度は細胞老化が起こると、なぜROSレベルが上昇するのか、そしてどのようにして細胞老化の不可逆性が規定されているのかについて解析を行い、以下の研究結果を得た。
（１）化合物ライブラリーを用いたスクリーニングによりp16INK4aによるRBの活性化のみならず、AKTが活性化されることもROSレベルの上昇に必要であることを見出した。これはROSの産生を減らすSOD2遺伝子の発現がRBによって抑制されるFoxM1とAKTによって抑制されるFoxO3aにAKTによって維持されているためで、RB‐経路だけでなくAKT-経路も活性化されることで初めてSOD2の発現が低下するためであることを見出した。
（２）老化細胞ではROSレベルが高くなることにより、DNAダメージが蓄積することでATMキナーゼの活性化を通してRBが恒常的に活性化され、細胞周期が不可逆的に停止するようになることを明らかにした。AKTシグナルの存在下でRBが活性化されると、(1)に述べたメカニズムでSOD2の発現レベルが低下し、ROSレベルが更新することで、DNAに修復不可能なほど大きな損傷が起こることで細胞周期が不可逆的に停止するようになることを明らかにした。
（３）上記のメカニズムは培養細胞だけでなく老齢マウスの肝臓の実質細胞でも起こっていることが明らかとなり、単なる細胞培養のアーティファクトではなく生体内でも働いているメカニズムであることが強く示唆された。このため、今後上記の細胞内シグナル経路を調節することで発がん、特に細胞老化が関与する可能性が高い加齢に伴う発がんの予防法や診断法の開発につながる可能性が期待される。
|
