特異的免疫反応から始まる癌を拒絶する生体反応の解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23300355
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 竹田 和由 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80272821)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 免疫 / 癌治療 / 抗体療法 / TRAIL / DR5 / 癌抗原 / 癌ワクチン療法 / CTL

研究概要

本研究の目的は、癌組織内での免疫反応、特に特異的免疫反応により誘発される癌を拒絶する生体反応を明らかにすることである。最終年度に当たる本年度では、tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TARIL)のレセプターである DR5に対するアゴニスティック抗体を用いて、本抗体を用いた癌抗体療法およびTRAILを発現するNK細胞や腫瘍特異的T細胞が、DR5陽性であるが細胞死に抵抗性のB16メラノーマに与える影響を調べた。その結果、DR5からの刺激はB16メラノーマのNFκBの活性化を誘導し、細胞増殖の活性化、MMP-9の産生増強のみならず、肺転移をも増加させた。この結果は、抗体や腫瘍に対する免疫反応が直接的に癌細胞に作用し、がん微小環境において炎症性の反応を誘導し、癌細胞の悪性度を亢進する可能性を強く示唆している。また、論文投稿準備中であるが、癌特異的免疫反応に癌細胞が直接的に反応し、genomic evolutionと呼ばれる遺伝子の変異が起こり、それが癌抗原のロスや悪性度の増強を誘導し、その結果、免疫エスケープバリアントが出現することを示す結果が得られている。これは、発癌時のみならず、癌の増殖や転移においても、免疫に反応して癌細胞が悪性度を高めていることを示す興味深い結果である。
一方で、当初の実験計画には記載しなかったが、癌特異的抗原ペプチドを用いた癌治療との共同研究を進めた。新たな癌抗原ペプチドの同定を行うとともに、その臨床治療への応用研究として、Phase I/II studyを進め、その安全性と臨床的効果の一部を報告した。現在、患者検体を用いて、より免疫学的な解析を進めており、免疫療法における癌拒絶反応を誘導する生体反応の実態を、マウスモデルのみならずヒト臨床サンプルでも確認し報告する予定である。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A phase I clinical trial of vaccination with KIF20A-derived peptide in combination with gemcitabine for patients with advanced pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, N., Hazama, S., Ueno, T., Matsui, H., Shinoda, Y., Iida, M., Yoshimura, K., Yoshino, S., Takeda, K., and Oka, M.
  • 雑誌名: J. Immunother. 巻: 37 ページ: 36-42
  • DOI: 10.1097/CJI.0000000000000012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of an HLA-A2-restricted epitope peptide derived from hypoxia-inducible protein 2 (HIG2). (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, S., Tsunoda, T., Osawa, R., Harada, M., Watanabe, T., Hikichi, T., Katsuda, M., Miyazawa, M., Tani, M., Iwahashi, M., Takeda, K., Katagiri, T., Nakamura, Y., and Yamaue, H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 ページ: e85269
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085267
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I clinical trial of multiple-peptide vaccination for patients with advanced biliary tract cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aruga, A., Takeshita, N., Kotera, Y., Okuyama, R., Matsushita, N., Ohta, T., Hatori, T, Takeda, K., and Yamamoto, M.
  • 雑誌名: J. Transl. Med. 巻: 12 ページ: 61
  • DOI: 10.1186/1479-5876-12-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase I study of combination vaccine treatment of five therapeutic epitope-peptides for metastatic colorectal cancer; safety, immunological response, and clinical outcome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hazama, S., Nakamura, Y., Takeuchi, H., Suzuki, N., Tsunedomari, R., Inoue, Y., Iizuka, N., Yoshino, S., Takeda, K., Shinozaki, H., Kamiya, A., Furukawa, H., and Oka, M.
  • 雑誌名: J. Transl. Med. 巻: 12 ページ: 63
  • DOI: 10.1186/1479-5876-12-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I clinical study of multiple epitope peptide vaccine combined with chemoradiation therapy in esophageal cancer patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iinuma, H., Fukushima, R., Inaba, T., Tamura, T., Inoue, T., Horikawa, M., Ogawa, E., Ikeda, Y., Matsutani, N., Takeda, K., Yoshida, K., Tsunoda, T., Ikeda, T., Nakamura, Y., and Okinaga, K.
  • 雑誌名: J. Transl. Med. 巻: 12 ページ: 84
  • DOI: 10.1186/1479-5876-12-84.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple therapeutic peptide vaccines consisting of combined novel cancer testis antigens and anti-angiogenic peptides for patients with non-small cell lung cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, H., Fukuhara, M., Yamaura, T., Mutoh, S., Okabe, N., Yaginuma, H., Hasegawa, T., Yonechi, A., Osugi, J., Hoshino, M., Kimura, T., Higuchi, M., Shio, Y., Ise, K., Takeda, K., and Gotoh, M.
  • 雑誌名: J. Trans. Med. 巻: 11 ページ: 97
  • DOI: 10.1186/1479-5876-11-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional roles of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-DR5 interaction in B16F10 cells by activating the nuclear factor-kB pathway to induce metastatic potential. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Takeda, K., Saiki, I., Irimura, T., and Hayakawa, Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104 ページ: 558-562
  • DOI: 10.1111/cas.12112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term vaccination with multiple peptides derived from cancer-testis antigens can maintain a specific T-cell responses and achieve disease stability in advanced biliary tract cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aruga, A., Takeshita, N., Kotera, Y., Okuyama, R., Matsushita, N., Ohta, T., Takeda, K., and Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 巻: 19 ページ: 2224-2231
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I/II clinical trial using HLA-A24-restricted peptide vaccine derived from KIF20A for patients with advanced pancreatic cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Asahara, S., Takeda, K., Yamao. K., Maguchi, H. and Yamaue, H.
  • 雑誌名: J. Transl. Med. 巻: 11 ページ: 291
  • DOI: 10.1186/1479-5876-11-291
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunological responses to a multi-target vaccine composed of peptides of cancer testis antigens and vascular endothelial growth factor receptors in patients with advanced pancreatic cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuyama, R., Aruga, A., Hatori, T, Takeda, K., and Yamamoto, M.
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 2 ページ: e27010
  • DOI: 10.4161/onci.27010
  • 査読あり
• [学会発表] 4) Pulripotents stem cell-derived myeloid cells engineered to express TRAIL as a possible cell medicine for cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: MAKI Hiroyuki,UEMURA Yasushi, AHANG Rong, LIU Tianyi, SUZUKI Motoharu, HIROSAW Natsumi, TAKEDA Kazuyoshi, SAKAMOTO Yasushi, SENJU Satoru, KUZUSHIMA Kiyotaka
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術総会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 20131211-20131213
• [学会発表] Role of Neogenin n GD3- expressing human melanoma cells.癌内線維芽細胞の近傍のヒト乳がん細胞に転移能を授ける (2013)
  • 著者名/発表者名: 折茂彰、伊藤恭彦、竹田和由、奥村康、樋野興夫、堀本義哉
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] 2) A phase 1 clinical trial with KIF20A peptide in combination with gemcitabine for advanced pancreatic cancer patients.切除不能・進行膵癌に対する新規膵癌ペプチドワクチンとゲムシタビン塩酸塩を用いた第1相試験 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木伸明、硲彰一、上野富雄、吉野茂文、竹田和由、中村祐輔、岡正朗
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] 3) Pulripotents stem cell-derived myeloid cells engineered to express TRAIL as a possible cell medicine for cancer. TRAILを発現する多機能幹細胞由来ミエロイド細胞を用いた細胞医薬の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 牧寛之、植村靖史、張エイ、竹田和由、劉天懿、鈴木元晴、都築忍、岡村文子、赤塚美樹、西村泰治、千住覚、葛島清隆
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005