ＤＮＡ損傷修復経路における合成致死性を応用した乳癌の化学療法に関する研究

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23300358
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍診断学
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 太田 智彦 聖マリアンナ医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60233136)
• 研究分担者: 朴 成和 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (50505948) ; 津川 浩一郎 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (60313657) ; 中田 慎一郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70548528)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: DNA修復 / 合成致死性 / 癌化学療法 / 乳癌 / 非癌遺伝子依存性

研究概要

DNA修復経路における合成致死性を利用した治療に応用可能な基礎的な知見として、乳癌において相同組換え修復経路の遺伝子プロモーターのメチル化と化学療法感受性が関連すること、PLK1の過剰発現はBRCA1のユビキチンリガーゼ活性を阻害し、CPT11とPARP阻害剤に対する感受性を亢進させることを明らかにした。さらにBARD1がヘテロクオマチンプロテイン1(HP1)γを介してDNA損傷依存的にLys9ジメチル化ヒストンH3（H3K9me2）に結合することを解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Fine-tuning of DNA damage-dependent ubiquitination by OTUB2 supports the DNA repair pathway choice (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Nakajima K, Ui A, Muto-Terao Y, Ogiwara H, Nakada S
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 53(4) ページ: 617-30
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2014.01.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation status of DNA repair genes in breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Maeda I, Oikawa R, Wu W, Tsuchiya K, Miyoshi Y, Itoh F, Tsugawa K, Ohta T
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 18(12) ページ: 1120-1130
  • DOI: 10.1111/gtc.12100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized, open-label, phase III study comparing irinotecan with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer without severe peritoneal metastasis after failure of prior combination chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum : WJOG 4007 trial (2013)
  • 著者名/発表者名: Hironaka S, Ueda S, Yasui H, Nishina T, Tsuda M, Tsumura T, Sugimoto N, Shimodaira H, Tokunaga S, Moriwaki T, Esaki T, Nagase M, Fujitani K, Yamaguchi K, Ura T, Hamamoto Y, Morita S, Okamoto I, Boku N, Hyodo I
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 31(35) ページ: 4438-44
  • DOI: 10.1200/JCO.2012.48.5805
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNF8 regulates assembly of RAD51 at DNA double-strand breaks in the absence of BRCA1 and 53BP1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakada S, Yonamine RM, Matsuo K
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 72(19) ページ: 4974-83
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-1057
  • 査読あり
• [雑誌論文] A DNA-Damage Selective Role for BRCA1 E3 Ligase in Claspin Ubiquitylation, CHK1 Activation, and DNA Repair (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Sundaramoorthy E, Rajendra E, Hattori H, Jeyasekharan AD, Ayoub N, Schiess R, Aebersold R, Nishikawa H, Sedukhina AS, Wada H, Ohta T, Venkitaraman AR
  • 雑誌名: Curr Biol 巻: 22 ページ: 1659-66
  • DOI: 10.1016/j.cub.2012.07.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] 乳癌治療におけるユビキチン修飾 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 工, 太田 智彦
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 243(6) ページ: 520-524
  • 査読あり
• [雑誌論文] 乳癌-基礎と臨床の最新研究動向-」III乳癌の分子生物学と発癌機序1. 分子生物学 (2)癌遺伝子と癌抑制遺伝子 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福田 貴代, セドキーナ アンナ, 太田智彦
  • 雑誌名: 日本臨牀 : 増刊号「乳癌」 巻: 9 ページ: 66-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRCA1とDNA損傷応答 (2012)
  • 著者名/発表者名: セドキーナ アンナ, 福田 貴代, 太田智彦
  • 雑誌名: 生化学 巻: 84(7) ページ: 637-640
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA 相同組換え修復と乳癌 (2012)
  • 著者名/発表者名: 太田 智彦, 西川 裕之
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 38(1) ページ: 637-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] HERC2 Interacts with Claspin and regulates DNA origin firing and replication fork progression (2011)
  • 著者名/発表者名: Izawa N, Wu W, Sato K, Nishikawa H, Kato A, Boku N, Itoh F, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71(17) ページ: 5621-5
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-0385
  • 査読あり
• [雑誌論文] The BRCA1 ubiquitin ligase and homologous recombination repair (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohta T, Sato K, Wu W
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 585(18) ページ: 2836-44
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2011.05.005
  • 査読あり
• [学会発表] BRCA1-E3 inactivation leads to a failure of homologous recombination DNA repair in response to CPT-11 and PARPi (2013)
  • 著者名/発表者名: 太田 智彦
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] DNA損傷応答とBRCA1ユビキチンリガーゼ (2013)
  • 著者名/発表者名: 太田 智彦
  • 学会等名: 第86回日本生化学学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2013-09-12
• [学会発表] Homology-directed DNA repair competence as a possible biomarker for breast cancer chemosensitivity (2013)
  • 著者名/発表者名: 太田 智彦
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学学会集会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2013-08-29
• [学会発表] DNA損傷応答におけるBRCA1,Claspinおよび HERC2の相互作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 太田 智彦
  • 学会等名: 第65回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: ウインクあいち(愛知県産業労働センター)
  • 年月日: 2013-06-21
• [学会発表] Agent-specific cellular chemosensitivity attributed to loss of BRCA1 E3 ligase activity (2012)
  • 著者名/発表者名: 太田 智彦
  • 学会等名: 15th International Congress on Hormonal Steroids and Hormones & Cancer
  • 発表場所: 石川県立音楽堂
  • 年月日: 2012-11-15
• [学会発表] DNA replication and checkpoint regulated by HERC2 and BRCA1 E3 ubiquitin ligases (2012)
  • 著者名/発表者名: 太田 智彦
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: さっぽろ芸文館
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] トリプルネガティブ乳癌に対する治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 太田 智彦
  • 学会等名: 第19回日本乳癌学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター東北大学百周年記念会館
  • 年月日: 2011-09-04