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2011 年度 実績報告書

抗がん剤およびがん分子標的薬に対する治療抵抗性および薬剤反応性の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 23300364
研究種目

基盤研究(B)

研究機関慶應義塾大学

研究代表者

杉本 芳一  慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (10179161)

キーワードABC transporter / ABCB1 / ABCG2 / ABCB5 / P-糖タンパク質 / BCRP / SNP
研究概要

[研究1]ABCB5の全長cDNAを導入した293細胞(293/B5)は、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシンに耐性を示した。293/B5細胞の抗がん剤耐性がABCB5の発現に依存することを、siRNA導入およびrevertantを用いた実験で確認した。また、293/B5細胞ではパクリタキセル、ドセタキセルの細胞内取り込みが低下していた。バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞Sf21にABCB5を高発現させたSf21/ABCB5の細胞膜ベシクルは、vanadate感受性のATPase活性を持ち、その活性はSf21/P-gpと同程度であった。Sf21/ABCB5のATPase活性が100μMのドセタキセルの添加により上昇したことから、ドセタキセルがABCB5に結合する基質であることが明らかになった。これらの結果より、ABCB5がドセタキセルなどを基質とする抗がん剤排出ポンプであるということが示された。[研究2]BCRP阻害薬として開発中のアクリロニトリル化合物は、BCRP遺伝子を導入したヒト大腸がん細胞のマウス移植モデルにおいて、イリノテカンの効果を増強した。この結果より、BCRP阻害薬とイリノテカンの併用によりBCRPを発現する耐性がんを治療できる可能性が示された。[研究3]ヒト大腸がん細胞SW620よりP-gpの高発現株、中程度発現株、低発現株を樹立し、Agilent社のマイクロアレイを用いてP-gp発現と相関する遺伝子を抽出した。これらのうち転写関連遺伝子、シグナル伝達関連遺伝子のsiRNAを細胞に導入するスクリーニングを行い、GC-boxに結合する転写因子であるKLF9(Kruppe1-like factor9)、チロシンキナーゼ受容体の補助受容体のNRP1(neuropilin1)ホメオボックス転写因子のDLX3(distal-less homeobox3)の3遺伝子のそれぞれのsiRNAが、P-gpの発現を変動させることを見出した。これらの遺伝子は、P-gpの発現に影響を与える遺伝子であることから、これらの遺伝子の発現そのものががん細胞の抗がん剤感受性に影響を与えると考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成23年度は、ABCB5の抗がん剤耐性およびトランスポーター活性に関する研究と、トランスポーターの阻害薬に関する研究に大きな進展があった。また、トランスポーターの発現に影響を与える新規遺伝子を見出した。これらの成果は、トランスポーターの制御による難治がん・再発がんに対する治療戦略の構築に寄与すると考える。

今後の研究の推進方策

本研究は、平成24年度以降も当初の計画に従って進められる。これに加えて、本研究をさらに発展させて当初の目的を達成するために、平成23年度より、新たに以下の2つの研究を開始している。これらの研究を平成24年度以降に精力的に進める。(1)シグナル伝達系阻害薬によるトランスポーターの発現制御に関する研究。これまではトランスポーターの発現制御についてはsiRNAを用いた研究が中心であったが、今後はシグナル伝達系の低分子阻害薬を用いることにより、本研究の抗がん剤耐性制御法としての実用化を目指す。(2)ABCB5発現細胞ののメタボローム解析に関する研究。これにより、ABCB5の基質の網羅的解析を行い、ABCB5の生理機能の解明に役立てる。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2012 2011

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (12件)

  • [雑誌論文] Expression of human ABCB5 confers resistance to taxanes and anthracyclines2012

    • 著者名/発表者名
      Takaaki Kawanobe
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: VOL.418 ページ: 736-741

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.01.090

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel acrylonitrile derivatives, YHO-13177 and YHO-13351, reverse BCRP/ABCG2-mediated drug resistance in vitro and in vivo2011

    • 著者名/発表者名
      Ryuta Yamazaki
    • 雑誌名

      Mol Cancer Ther

      巻: VOL.10 ページ: 1252-1263

    • DOI

      10.1158/1535-7163.MCT-10-0874

    • 査読あり
  • [雑誌論文] DNA ligand designed to antagonize EBNA1 represses Epstein-Barr virus-induced immortalization2011

    • 著者名/発表者名
      Ai Yasuda
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: VOL.102 ページ: 2221-2230

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2011.02098.x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel regulatory role for Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-encode d vFLIP in chemosensitization to bleomycin2011

    • 著者名/発表者名
      Yuri Masuda
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: VOL.415 ページ: 305-312

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2011.10.050

    • 査読あり
  • [学会発表] ヒトABCB5のメタボローム解析2012

    • 著者名/発表者名
      近藤慎吾
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学(北海道)
    • 年月日
      2012-03-31
  • [学会発表] ABCB5発現細胞におけるBSOの影響2012

    • 著者名/発表者名
      川野邊峻哲
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学(北海道)
    • 年月日
      2012-03-31
  • [学会発表] がん関連ウィルスKSHC由来の転写因子RTAの機能制御に関する解析2012

    • 著者名/発表者名
      野口耕司
    • 学会等名
      日本薬学会第132年会
    • 発表場所
      北海道大学(北海道)
    • 年月日
      2012-03-30
  • [学会発表] 抗がん剤排出トランスポーターのSNP2012

    • 著者名/発表者名
      杉本芳一
    • 学会等名
      第45回制癌剤適応研究会
    • 発表場所
      国際ファッションセンター(東京都)(招待講演)
    • 年月日
      2012-03-02
  • [学会発表] Functional analysis of human ABCB52011

    • 著者名/発表者名
      Yoshikazu Sugimoto
    • 学会等名
      The JSPS/iCeMS Joint International Symposium ABC 2011 in Kyoto
    • 発表場所
      京都大学(京都府)(招待講演)
    • 年月日
      2011-11-17
  • [学会発表] ヒトABCB5はATPase活性を有するが、ABCB1の基質は活性に影響を与えない2011

    • 著者名/発表者名
      川野邊峻哲
    • 学会等名
      第55回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      東邦大学薬学部(千葉県)
    • 年月日
      2011-10-08
  • [学会発表] KSHV由来のRTA/ORF50の転写活性を変動させる薬物の探索2011

    • 著者名/発表者名
      原一郎
    • 学会等名
      第55回日本薬学会関東支部大会
    • 発表場所
      東邦大学薬学部(千葉県)
    • 年月日
      2011-10-08
  • [学会発表] P-糖タンパク質/ABCB1結合タンパク質の同定2011

    • 著者名/発表者名
      片山和浩
    • 学会等名
      第70回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • 年月日
      2011-10-05
  • [学会発表] ヒトABCB5のATPase活性の検討2011

    • 著者名/発表者名
      川野邊峻哲
    • 学会等名
      第70回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • 年月日
      2011-10-04
  • [学会発表] ウイルス由来vFLIPによるブレオマイシン誘導G2/M期チェックポイントの制御2011

    • 著者名/発表者名
      野口耕司
    • 学会等名
      第70回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • 年月日
      2011-10-03
  • [学会発表] EBV-induced immortalization is inhibited by polyamide targeting EBNA1-oriP binding2011

    • 著者名/発表者名
      Kohji Noguchi
    • 学会等名
      XV International Congress of Virology/IUMS2011 Congress
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道)
    • 年月日
      2011-09-13
  • [学会発表] EBNA1-OriP結合を阻害するポリアミド化合物によるEBウイルス感染細胞の不死化阻害2011

    • 著者名/発表者名
      野口耕司
    • 学会等名
      第15回日本がん分子標的治療学会
    • 発表場所
      ホテル日航東京(東京都)
    • 年月日
      2011-06-23

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公開日: 2013-06-26  

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