新規手法に基づくＭｅｔを標的とした分子標的治療薬の開発と生物評価

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23300365
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究
• 研究代表者: 四ノ宮 成祥 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部医学科専門課程, 教授 (40505260)
• 研究分担者: 田沼 靖一 東京理科大学, 薬学部・生化学, 教授 (10142449)
• 連携研究者: 守本 祐司 防衛医科大学校, 医学教育部専門課程, 准教授 (10449069) ; 松尾 洋孝 防衛医科大学校, 医学教育部専門課程, 講師 (00528292)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: Met / 分子標的薬 / Imatinib / COSMOS法 / リード化合物 / ホモロジーモデリング / Hot spot / Kinase活性

研究概要

Metチロシンキナーゼは多機能性のシグナルを伝達し、腫瘍の増殖、浸潤、血管新生を増強する。また、臨床癌の予後不良に関わる。それゆえ、分子標的治療の格好の対象と考えられる。我々はCOSMOS法という新規分子設計法を独自に開発し、Met阻害剤の設計を試みた。その主要戦略は、同類のチロシンキナーゼ分子であるBcr-Ablの315番目アミノ酸変異型との3次構造の類似性を基盤とするものである。設計薬剤のうち特に2剤が有効なMet阻害活性を示し、リード化合物候補となった。また、我々はMetキナゼー活性を阻害するオリゴペプチドも見出した。以上の結果は、Met阻害剤開発戦略についての新たな情報を提供する。

研究成果

• [雑誌論文] Overexpression of HGF Promotes HBV-Induced Hepatocellular Carcinoma Progression and Is an Effective Indicator for Met-Targeting Therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Xie Q., Su Y., Dykema K., Johnson J., Koeman J., De Giorgi V., Huang A., Schlegel R., Essenburg C., Kang L., Iwaya K., Seki S., Khoo S.K., Zhang B., Buonaguro F., Marincola F. M., Furge K., Vande Woude G.F., and Shinomiya N
  • 雑誌名: Genes Cancer 巻: 4 ページ: 247-260
  • DOI: 10.1177/1947601913501075
• [雑誌論文] DNase γ Is the Effector Endonuclease for Internucleo- somal DNA Fragmentation in Necrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuta R., Araki S., Furukawa M., Furukawa Y., Ebara S., Shiokawa D., Hayashi K., Tanuma S., and Kitamura D
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(12) ページ: e80223
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080223
• [雑誌論文] L-Leucine induces growth arrest and persistent ERK activation in glioma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S., Nawashiro H., Wada K., Nomura N., Toyooka T., Otani N., Osada H., Matsuo H., and Shinomiya N
  • 雑誌名: Amino Acids 巻: 43(2) ページ: 717-24
  • DOI: 10.1007/s00726-011-1122-9
• [雑誌論文] A new protocol to discover novel anti-aging compounds (2012)
  • 著者名/発表者名: Uchiumi F., Oyama T., Ozaki K., Fukui M., Ogawa H., Sasaki Y., Tachibana H., Fukushima C., Fujikawa M., Abe H., Larsen S., and Tanuma S
  • 雑誌名: Pharmaceutica Analytica Acta 巻: 3(7) ページ: 166
  • DOI: 10.4172/2153-2435.1000166
• [雑誌論文] Everolimus and giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nawashiro H. and Shinomiya N
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: 364 ページ: 576- 577
  • DOI: 10.1056/NEJMc1013587
• [雑誌論文] Cancer susceptibility polymorphism of p53 at codon 72 affects phosphorylation and degradation of p53 protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozeki C., Sawai Y., Shibata T., Kohno T., Okamoto K., Yokota J., Tashiro F., Tanuma S., Sakai R., Kawase T., Kitabayashi I., Taya Y., and Ohki R
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(20) ページ: 18251-60
  • DOI: 10.1074/jbc.M110.208587
• [学会発表] シンポジウムIII「癌の発生・進展とアポトーシス」肝癌発癌モデルを用いたHGF/SF-MET系の役割解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 四ノ宮成祥
  • 学会等名: 第30回日本ヒト細胞学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20120818-19
• [学会発表] 癌発育の多段階に関与する癌遺伝子 Met を標的とした分子標的薬開発の試み (2012)
  • 著者名/発表者名: 四ノ宮成祥, 吉森篤史, 高橋哲, 中山昌喜, 松尾洋孝, 守本祐司, 佐伯和徳, 高澤涼子, 田沼靖一
  • 学会等名: 日本婦人科がん分子標的研究会第11回学術集会
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 20120622-23
• [学会発表] Development of Small Molecule Inhibitors for Met, a Receptor Tyrosine Kinase (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinomiya N., Yoshimori A., and Tanuma S.
  • 学会等名: BIT's 9th Annual Congress of 2011 International Drug Discovery Science and Technology
  • 発表場所: Shenzhen Convention & Exhibition Center, China.
  • 年月日: 20111103-06
• [学会発表] Met チロシンキナーゼを標的とした低分子抗腫瘍薬開発の試み (2011)
  • 著者名/発表者名: 四ノ宮成祥, 吉森篤史, 高橋哲, 中山昌喜, 松尾洋孝, 守本祐司, 佐伯和徳, 高澤涼子, 田沼靖一
  • 学会等名: 第29回日本ヒト細胞学会学術集会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 20110820-21
• [図書] 生命科学とバイオセキュリティ デュアルユース・ジレンマとその対応 (2013)
  • 著者名/発表者名: 四ノ宮成祥, 河原直人
  • 総ページ数: 362
  • 出版者: 東信堂
• [図書] いのちの不思議を探そう!生命科学の大研究 遺伝子からiPS細胞,死生観まで (2012)
  • 著者名/発表者名: 田沼靖一
  • 総ページ数: 1-63
  • 出版者: PHP研究所
• [備考] 研究代表者の所属研究機関である防衛医科大学校と調整を続けてきたが, 防衛省の情報保証に関する規則上, 現状では直ちに防衛医科大学校の公的な web 上で公開することは困難である. したがって, 規則に抵触しない形で研究成果に関する独自の web ページの作成を検討中である.