腸管腫瘍における放射線発がんの標的細胞の同定と変異蓄積性

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23310036
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 木南 凌 新潟大学, 医歯(薬)学総合研究科, 研究員 (40133615)
• 研究分担者: 小幡 美貴 新潟大学, 医学部, 教務職員 (00420307) ; 三嶋 行雄 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (30142029) ; 葛城 美徳 新潟大学, 医歯学系, 助教 (60401759)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 電離放射線 / 発がん / 幹細胞 / Bcl11b

研究概要

1．6週齢のApcMin/+; Lgr5Cre; Bcl11bF/+マウスに4OHT投与し、18週齢で腸管腫瘍数を調べた。4OHT投与によりBcl11bの片アリル欠失が誘導されたMinマウスの腫瘍数は、コントロールに比べ有意な差を示さなかった。これはLgr5発現幹細胞でのBcl11b片アリル欠失は発がんを促進しないことを意味し、Lgr5+細胞よりも上位のBmi1+幹細胞で貢献することを示唆する。しかし、Bcl11bのCreによる欠失効率が約20%と低いため、検出精度に限界があり、最終結論とはならないと判断した。
2．リンパ球でのBcl11bの解析から、Bcl11bは転写因子ではなく、転写を修飾するSWI/SNF複合体の一構成員であり、SWI/SNF機能を介して発がんに貢献するとの報告が昨年あった。そこで、ヒト大腸がん由来のHCT116細胞にBcl11bを発現させ、その核抽出液をグリセロール密度勾配遠心法で解析し、複合体形成への参加を検討した。その結果、Bcl11bはSWI/SNF構成因子であるBRG1やBAF53Aと同じ巨大サイズ分画に存在することが認められ、Bcl11bは腸管細胞でもSWI/SNF複合体の構成因子であることが示された。
3. Lgr5Cre; Bcl11bF/+マウス腸管細胞からLgr5発現細胞をソーティングし、Bcl11b片アレルのみ欠失した細胞を分取し、この細胞での遺伝子発現変化をDNAアレイで解析した。脂質代謝やクリプト特異的な発現の上昇が観察され、これは予想と合致する一つの特徴であった。一方、Wnt/b-cateninシグナル下流の遺伝子としては、c-JunとFGF18の発現上昇がみられた。両者とも大腸がん細胞で上昇するとの報告があり、これらの遺伝子発現上昇を介してBcl11b片アレル消失が大腸がん発症に貢献する可能性が示された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Congenic mapping and allele-specific alteration analysis of Stmm1 locus conferring resistance to early-stage chemically induced skin papillomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okumura K, Saito M, Aoto Y, Hachiya T, Sakakibara Y, Katsuragi Y, Hirose S, Kominami R, Goitsuka R, Nakamura T and Wakabayashi Y.
  • 雑誌名: Plos One 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-γ-producing and IL-17-producing γδ T cells differentiate at distinct developmental stages in murine fetal thymus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibata K, Yamada H, Nakamura M, Hatano S, Katsuragi Y, Kominami R, Yoshikai Y.
  • 雑誌名: J. Immunology 巻: 192 ページ: 2210-2218
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302145.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell of origin in radiation-induced premalignant thymocytes in mice conditionally losing one Bcl11b allele. (2013)
  • 著者名/発表者名: Go R, Hirose S, Katsuragi Y, Obata M, Abe M, Mishima Y, Sakimura K, Kominami R.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 ページ: 1009-1016
  • DOI: 10.1111/cas.12193.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bcl11b transcription factor plays a role in the maintenance of the ameloblast-progenitors in mouse adult maxillary incisors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katsuragi Y, Anraku J, Nakatomi M, Ida-Yonemochi H, Obata M, Mishima Y, Sakuraba Y, Gondo Y, Kodama Y, Nishikawa A, Takagi R, Ohshima H, Kominami R.
  • 雑誌名: Mechanism and Development 巻: 130 ページ: 482-492
  • DOI: 10.1016/j.mod.2013.05.002.
  • 査読あり
• [学会発表] 放射線発がんにおける発がん母細胞と標的細胞 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木南凌、 郷梨江香、葛城美徳、小幡美貴、三嶋行雄
  • 学会等名: 日本放射線影響学会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 20131018-20131020
  • 招待講演