研究課題
放射線照射により誘発されたDNA二重鎖切断は、ATM依存的なDNA損傷応答経路を活性化する。DNA損傷修復にともないDNA損傷応答も不活性化していくが、残存するDNA損傷部位ではDNA損傷応答が持続し、細胞の放射線応答において必須の役割を果たす。そこで本研究では、DNA損傷応答の持続に、ヒストンジメチル化が関与することを明らかにしようとした。まず、ヒストンジメチル化の役割を特定するために、DNA損傷応答因子の集積に関わる53BP1蛋白質のTudor領域に着目し、mCherryタグのついたTudor領域を発現させて、ジメチル化ヒストンへの集積を確認した。この際、独自に開発したマイクロ照射法により、細胞核内に局所的にDNA損傷を誘起し、ドット状の照射領域にmCheryの蛍光が集積するのを確認した。さらに、この領域に、ヒストンジメチル化に係わるG9aも集積することを見いだした。G9aはヒストンH3のリジン9をジメチル化する酵素で、G9aの特異的阻害剤を用いた検討から、G9aが、DNA損傷応答持続に重要な役割を果たしていることを確認した。また、DNA損傷応答領域では、ヒストンH3リジン9のジメチル化も亢進していることから、DNA損傷部位に何らかのメカニズムでG9aがリクルートされ、DNA損傷周辺のクロマチン領域でヒストンH3リジン9のジメチル化が促進され、その結果、Tudor領域を持つ53BP1の集積が持続し、DNA損傷応答反応も持続することが明らかになった。
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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HIstopathology
巻: 63 ページ: 726-734
10.1111/his.12233
http://www-sdc.med.nagasaki-u.ac.jp/drms/
