有機スズによるＧｌｕＲ２発現減少メカニズムの解明とｉｎ ｖｉｖｏ神経影響評価

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23310047
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 古武 弥一郎 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 准教授 (20335649)
• 研究分担者: 小椋 康光 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (40292677) ; 太田 茂 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 教授 (60160503)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 有機スズ / 神経毒性 / グルタミン酸受容体

研究概要

申請者らは大脳皮質初代培養神経細胞を用いて、「脳に常在する濃度と同程度のトリブチルスズ (TBT) が、神経細胞の生死や脳高次機能に重要な役割を果たしているグルタミン酸受容体のGluR2サブユニット発現を持続的に減少させることを見出した。この知見を基に、
１. TBTによるGluR2発現減少メカニズム (in vitro)
２. TBT摂取によるGluR2発現減少に基づいた神経影響 (in vivo)
の２点に着目する。In vitroで１の詳細なメカニズムを検討するとともに、in vivoで２の有機スズを含む飼料から摂取されたTBTの脳内量を定量し、GluR2発現減少およびその及ぼす影響をメカニズムに基づいたin vivo神経毒性評価系を用いて明らかにする。このように、環境に存在する濃度に近い濃度の有機スズによる神経影響の分子メカニズムを解明することが本研究の目的である。
今年度は、TBTによるGluR2発現減少が転写因子である核呼吸因子-1 (NRF-1) の活性低下に依存するという結果を受けて、NRF-1活性低下メカニズムの検討を行った。NRF-1はPGC-1αをco-activatorとするため、TBT刺激時におけるNRF-1とPGC-1αの結合を免疫沈降ウエスタンブロット法により調べた。その結果、NRF-1とPGC-1αの結合はTBTにより減少することが明らかとなった。TBTはPPARγという核内受容体のアゴニストとして作用し、PGC-1αはPPARγのco-activatorでもあることが知られているため、TBTがPPARγに結合しアゴニストとして作用する結果、PGC-1αがPPARγにとられてNRF-1活性を減少させる可能性が考えられる。一方、in vivo神経影響についても継続的に検討を行い、GluR2発現減少に関係の深い分子を同定しつつある。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] AMP-activated protein kinase-mediated glucose transport as a novel target of tributyltin in human embryonic carcinoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Kotake Y, Sekino Y, Kanda Y.
  • 雑誌名: Metallomics 巻: 5 ページ: 484-491
  • DOI: 10.1039/c3mt20268b
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of decreased glutamate receptor subunit GluR2 expression in lead-induced neuronal cell death. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishida K, Kotake Y, Miyara M, Aoki K, Sanoh S, Kanda Y, Ohta S.
  • 雑誌名: Journal of Toxicological Sciences 巻: 38 ページ: 513-521
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tributyltin-induced endoplasmic reticulum stress and its Ca(2+)-mediated mechanism. (2013)
  • 著者名/発表者名: Isomura M, Kotake Y, Masuda K, Miyara M, Okuda K, Samizo S, Sanoh S, Hosoi T, Ozawa K, Ohta S.
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 巻: 272 ページ: 137-146
  • DOI: 10.1016/j.taap.2013.05.026.
  • 査読あり
• [学会発表] 有機スズによるグルタミン酸受容体発現減少を介した神経影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古武弥一郎
  • 学会等名: メタルバイオサイエンス研究会2013
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20130926-20130927
  • 招待講演
• [学会発表] 神経脆弱化の指標となるGluR2発現簡便評価系の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉山千尋、古武弥一郎、津山由美、奥田勝博、太田 茂
  • 学会等名: フォーラム2013 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130913-20130914
• [学会発表] グルタミン酸受容体が関与する鉛の神経毒性メカニズム解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石田慶士、古武弥一郎、宮良政嗣、青木香織、佐能正剛、諫田泰成、太田 茂
  • 学会等名: フォーラム2013 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130913-20130914
• [学会発表] 有機スズ投与動物の脳内におけるBDNF発現減少とうつ病様症状の関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神野麻美、古武弥一郎、田中早紀、奥田勝博、阿南弥寿美、小椋康光、太田 茂
  • 学会等名: フォーラム2013 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130913-20130914
• [学会発表] Tributyltin-induced endoplasmic reticulum stress and its mechanism. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kotake Y, Isomura M, Masuda K, Miyara M, Okuda K, Samizo S, Sanoh S, Hosoi T, Ozawa K, Ohta S.
  • 学会等名: 49th Congress of the European Scieties of Toxicology (EUROTOX 2013)
  • 発表場所: インターラーケン、スイス
  • 年月日: 20130901-20130904
• [学会発表] In vitro long-term exposure to perfluorooctane sulfonate (PFOS) leads to decrease in GluR2 protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuyama Y, ○Sugiyama C, Sanoh S, Kotake Y, Ohta S.
  • 学会等名: The 13th International Congress of Toxicology
  • 発表場所: ソウル、韓国
  • 年月日: 20130630-20130704