チロシンホスファターゼによる生体機能制御とその作用機構に関する統合的研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23370061
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 的崎 尚 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80252782)
• 研究分担者: 大西 浩史 群馬大学, 保健学研究科, 教授 (70334125)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: シグナル伝達 / 生体分子 / 蛋白質 / 脳・神経 / 免疫学

研究概要

本研究においては、研究代表者が独自に見出したチロシンホスファターゼ（PTP）であるSHP-2とその関連分子により構成されるシグナル系（CD47-SIRPα系）、およびR3受容体型PTPの生理機能とその作用機構に関して、詳細かつ統合的な解析を行うことにより、PTPによる生体機能制御と病態への関わりにつきより深い理解を得ることを目的とする。今年度の成果を、以下に列記する。
（１）CD47-SIRPα系ならびにSHP-2による中枢神経系の制御について、昨年度に引き続きSHP-2の前脳特異的遺伝子ノックアウト（KO）マウスの表現型を解析した。その結果、活動性の亢進とimmediate early geneの発現低下が認められた。また、Ras-MAPK系シグナルの異常が観察された。
（２）CD47-SIRPα系による免疫系の制御に関して、昨年度より引き続き樹状細胞特異的SIRPαKOマウスを作製し解析を行った。このマウスでは、脾臓において樹状細胞の特異分画における変化とT細胞濾胞形成の異常を認めた。また、間葉系ケモカインの異常やリンフォトキシン関連の遺伝子の異常が見られた。
（３）R3受容体型PTPに関しては、血管内皮細胞に特異的に発現するVE-PTPが、血流により生じる力学的な刺激であるシェアストレスにより、その流れの下流方向に局在することを見出した。この局在化には、Cdc42の作用やアクチン再構成が重要であること、VE-PTPがシェアストレスによる細胞形態の変化の制御に重要であることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Comprehensive behavioral analysis of cluster of differentiation 47 knockout mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu H, Takao K, Matozaki T, Ohnishi H, Miyakawa T
  • 雑誌名: PLoSOne 巻: 9 ページ: e89584
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signal Regulatory Protein Alpha Is Present in Several Neutrophil Granule Populations and Is Rapidly Mobilized to the Cell Surface to Negatively Fine-Tune Neutrophil Accumulation in Inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Stenberg A, Karlsson A, Feuk-Lagerstedt E, Christenson K, Bylund J, Oldenborg A, Vesterlund L, Matozaki T, Sehlin J, Oldenborg PA
  • 雑誌名: J Innate Immun
  • DOI: 10.1159/000357820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune animal models in the analysis of the CD47-SIRPα signaling pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Saito Y, Kaneko T, Kotani T, Kaneko Y, Ohnishi H, Matozaki T.
  • 雑誌名: Methods. 巻: 65 ページ: 254-259
  • DOI: 10.1016/j.ymeth.2013.09.016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The BALB/c-specific polymorphic SIRPA enhances its affinity for human CD47, inhibiting phagocytosis against human cells to promote xenogeneic engraftment (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto C, Takenaka K, Urata S, Yamauchi T, Shima T, Kuriyama T, Daitoku S, Saito Y, Miyamoto T, Iwasaki H, Kitabayashi I, Itoh K, Kishimoto J, Kohda D, Matozaki T, Akashi K.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 42 ページ: 163-171
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2013.11.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shear Stress-induced Redistribution of Vascular Endothelial-Protein Tyrosine Phosphatase (VE-PTP) in Endothelial Cells and Its Role in Cell Elongation (2014)
  • 著者名/発表者名: Mantilidewi KI, Murata Y, Mori M, Otsubo C, Kotani T, Kusakari S, Ohnishi H, Matozaki T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 ページ: 6451-6461
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.529503
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CD47-SIRPα signalling system: its physiological roles and therapeutic application (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Kotani T, Ohnishi H, Matozaki T.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 155 ページ: in Press
  • DOI: 10.1093/jb/mvu017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the protein tyrosine phosphatase shp2 in homeostasis of the intestinal epithelium (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita H, Kotani T, Park JH, Murata Y, Okazawa H, Ohnishi H, Ku Y, Matozaki T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e92904.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092904.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRPα signaling regulates podocyte structure and function (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Tomioka M, Hiromura K, Sakairi T, Hamatani H, Watanabe M, Ikeuchi H, Kaneko Y, Maeshima A, Aoki T, Ohnishi H, Matozaki T, Nojima Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 305 ページ: 861-870
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00597.2012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of CD47 impairs bone cell differentiation and results in an osteopenic phenotype in vivo due to impaired signal regulatory protein α (SIRPα) signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Koskinen C, Persson E, Baldock P, Stenberg A, Bostrom I, Matozaki T, Oldenborg PA, Lundberg P.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 ページ: 29333-29344
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.494591.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammation-induced proteolytic processing of the SIRPα cytoplasmic ITIM in neutrophils propagates a proinflammatory state (2013)
  • 著者名/発表者名: Zen K, Guo Y, Bian Z, Lv Z, Zhu D, Ohnishi H, Matozaki T, Liu Y.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 2436
  • DOI: 10.1038/ncomms3436.
  • 査読あり
• [学会発表] The protein tyrosine phosphatase SAP-1 protects against colitis through regulation of CEACAM in the intestinal epithelium (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matozaki, Yoji Murata, Takenori Kotani, Yana Supriatna, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: FASEB
  • 発表場所: USA・The Steamboat Grand （SteamboatSprings）
  • 年月日: 20130812-20130813
• [学会発表] Roles of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in homeostasis of the intestinal epithelium (2013)
  • 著者名/発表者名: Takenori Kotani, Hironori Yamashita, Yoji Murata, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozak
  • 学会等名: FASEB
  • 発表場所: USA・The Steamboat Grand （SteamboatSprings）
  • 年月日: 20130812-20130813
• [学会発表] Microbiota modulates the turnover of intestinal epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Jung-ha Park, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: FASEB
  • 発表場所: USA・The Steamboat Grand （SteamboatSprings）
  • 年月日: 20130812-20130813
• [学会発表] Functional Analysis of A non-receptor type protein tyrosine phosphatase Shp2 in the adult brain
  • 著者名/発表者名: Shinya Kusakari, Fumihito Saitow, Miho Sato-Hashimoto, Koji Shibasaki, Yukio Agou, Toshio Matsuda, Benjamin G. Neel, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: Neuro 2013
  • 発表場所: 京都府・国立京都国際会館
• [学会発表] Hypothermia - dependent and - independent effects of forced swim on the phosphorylation satates of signaling molecules in mouse hippocampus
  • 著者名/発表者名: Miho Sato-Hashimoto, Yuriko Hayashi, Shinya Kusakari, Eriko Urano, Masahiro Shigeno, Tsuneo Sekijima, Takenori Kotani, Yoji Murata, Hirokazu Murakami, Takashi Matozaki, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: Neuro 2013
  • 発表場所: 京都府・国立京都国際会館
• [学会発表] 成熟腸上皮細胞の寿命決定の分子基盤
  • 著者名/発表者名: 的崎尚、朴貞河、小谷武徳
  • 学会等名: 第12回生体機能研究会
  • 発表場所: 群馬県・ホテル木暮 (伊香保温泉)
• [学会発表] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割
  • 著者名/発表者名: 小谷武徳、山下博成、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • 学会等名: 第12回生体機能研究会
  • 発表場所: 群馬県・ホテル木暮 (伊香保温泉)
• [学会発表] Role of VE-PTP in shear stress responses of endothelial cells
  • 著者名/発表者名: Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Yoji Murata, Munemasa Mori, Takenori Kotani, Shinya Kusakari, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [学会発表] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割/Roles of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in maintaining homeostasis of the intestinal epithelium
  • 著者名/発表者名: 小谷武徳、山下博成、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [学会発表] 成熟腸上皮細胞の寿命決定の分子基盤/Molecular basis for regulation of the life span of intestinal epithelial cells
  • 著者名/発表者名: 的崎尚、小谷武徳、村田陽二
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [学会発表] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析
  • 著者名/発表者名: 草苅伸也、橋本美穂、柴崎貢志、吾郷由希夫、松田敏夫、Benjamin G. Neel、小谷武徳、村田陽二、的崎尚、大西浩史
  • 学会等名: 第60回北関東医学会総会
  • 発表場所: 群馬県・群馬大学医学部 刀城会館
• [学会発表] SIRPαによる脾臓T細胞の恒常性の調節
  • 著者名/発表者名: 橋本美穂、齊藤泰之、金子哲也、大西浩史、草苅伸也、小谷武徳、村田陽二、岡澤秀樹、的崎尚
  • 学会等名: 第60回北関東医学会総会
  • 発表場所: 群馬県・群馬大学医学部 刀城会館
• [学会発表] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2 の役割/Roles of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in maintaining homeostasis of the intestinal epithelium
  • 著者名/発表者名: 山下博成、小谷武徳、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • 学会等名: 第72回日本癌学会 学術総会
  • 発表場所: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [学会発表] 受容体型チロシンホスファターゼSAP-1 による腸管免疫制御/Regulation of intestinal immunity by the protein tyrosine phosphatase SAP-1
  • 著者名/発表者名: 村田陽二、小谷武徳、Supriatna Yana 、森宗昌、草苅伸也、岡澤秀樹、大西浩史、的崎尚
  • 学会等名: 第72回日本癌学会 学術総会
  • 発表場所: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [学会発表] Expression, localization, and biological function of the R3 subtype of receptor-type protein tyrosine phosphatases
  • 著者名/発表者名: Takashi Matozaki
  • 学会等名: The 2nd Taiwan-Japan Bilateral Conference on Protein Phosphatases
  • 発表場所: 台湾・国家衛生研究院（新竹市）
  • 招待講演
• [学会発表] R3 受容体型チロシンホスファターゼの発現、局在と生理機能
  • 著者名/発表者名: 的崎尚、村田陽二、小谷武徳、Yana Supriatna、森宗昌、岡澤秀樹、大西浩史
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 兵庫県・神戸国際会議場 他
• [学会発表] SIRPα-CD47 system regulates the homeostasis of dendritic cells in lymphoid tissues
  • 著者名/発表者名: Ken Washio, Takenori Kotani, Datu Respatika, Yoji Murata, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Atsushi Fukunaga, Chikako Nishigori, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会 学術集会
  • 発表場所: 千葉県・幕張メッセ
• [学会発表] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2による脳機能制御
  • 著者名/発表者名: 草苅伸也、齋藤文仁、橋本美穂、柴崎貢志、吾郷由紀夫、小谷武徳、村田陽二、松田敏夫、Benjamin G. Neel、的崎尚、大西浩史
  • 学会等名: 第6回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 三重県・三重大学
• [学会発表] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割
  • 著者名/発表者名: 小谷武徳、山下博成、朴貞河、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • 学会等名: 第6回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 三重県・三重大学
• [学会発表] 樹状細胞及び二次リンパ組織の恒常性維持におけるＳＩＲＰαの役割
  • 著者名/発表者名: 鷲尾健、小谷武徳、レスパティカ ダトゥ、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、福永淳、錦織千佳子、的崎尚
  • 学会等名: 第6回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 三重県・三重大学
• [学会発表] SIRPα-CD47 system regulates the homeostasis of dendritic cells in lymphoid tissues
  • 著者名/発表者名: Ken Washio, Takenori Kotani, Datu Respatika, Yoji Murata, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Atsushi Fukunaga, Chikako Nishigori, Takashi Matozaki
  • 学会等名: ワシントン大学・神戸大学国際合同シンポジウム
  • 発表場所: USA・ワシントン大学（シアトル）
• [学会発表] Role of VE-PTP in shear stress responses of endothelial cells
  • 著者名/発表者名: Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Yoji Murata, Munemasa Mori, Takenori Kotani, Shinya Kusakari, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • 学会等名: ワシントン大学・神戸大学国際合同シンポジウム
  • 発表場所: USA・ワシントン大学（シアトル）
• [学会発表] Roles of protein tyrosine phosphatases in homeostasis of intestinal epithelium
  • 著者名/発表者名: Takashi Matozaki
  • 学会等名: ワシントン大学・神戸大学国際合同シンポジウム
  • 発表場所: USA・ワシントン大学（シアトル）
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 生化学・分子生物学講座 シグナル統合学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html