カイネティックＮＭＲによるプリオン立体構造進化過程の解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23370068
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物物理学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 桑田 一夫 岐阜大学, 連合創薬医療情報研究科, 教授 (00170142)
• 研究分担者: 鎌足 雄司 岐阜大学, 生命科学総合研究支援センター, 助教 (70342772)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: NMR / キネティクス / プリオン / 立体構造進化 / 活性化

研究概要

我々はプリオン蛋白質の正常型から異常型への構造変換及び進化メカニズムを解明するため、カイネティック蛍光分光装置、カイネティックCD、カイネティック光散乱装置、及びカイネティックNMR(800MHz)を開発した。これらの装置を用い凝集前の早期のプリオン蛋白質の構造変換を見出すことが出来た。カイネティック光散乱装置では、アミロイドの規則的構造を形成する前に不規則な集合体形成が一過性に生ずることが分かった。カイネティックNMRでは、超音波照射により徐々にペプチド結合が部位特異的に切断されることが判明した。これらの現象はプリオンの異常化及びその進化メカニズムの解明の重要な手がかりになると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] FK506 reduces abnormal prion protein through the activation of autolysosomal degradation and prolongs survival in prion-infected mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Nakagaki, Katsuya Satoh, Daisuke Ishibashi, Takayuki Fuse, Kazunori Sano, Yuji O. Kamatari, Kuwata Kazuo, Kazuto Shigematsu, Yoshifumi Iwamaru, Takato Takenouchi, Hiroshi Kitani, Noriyuki Nishida, Ryouichiro Atarashi
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 9(9) ページ: 1386-1394
  • DOI: 10.4161/auto.25381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of an 11C-Labeled Antiprion GN8 Derivative and Evaluation of Its Brain Uptake by Positron Emission Tomography (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Kimura, Takeo Sako, Siqin, Junji Hosokawa-Muto, Yi Long Cui, Yasuhiro Wada, Yosky Kataoka, Hisashi Doi, Suehiro Sakaguchi, Masaaki Suzuki, Yasuyoshi Watanabe, Kazuo Kuwata
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 8(7) ページ: 1035-1039
  • DOI: 10.1002/cmdc.201300167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and structure-activity relationship of 2-phenyliminochromene derivatives as inhibitors for AKR1B10 (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Dawei HU, Miho Suyama, Toshiyuki Matsunaga, Kenji Sugimoto, Yuji Matsuya, Ossama El-Kabbani, Kazuo Kuwata, Akira Hara, Yukio Kitade, Naoki Toyooka
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 21(21) ページ: 6378-6384
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.08.059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nearly Reversible Conformational Change of Amyloid Fibrils as Revealed by pH-Jump Experiments (2013)
  • 著者名/発表者名: Kei-ichi Yamaguchi, Yuji O. Kamatari, Mayuko Fukuoka, Reiji Miyaji, Kazuo Kuwata
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 52(39) ページ: 6797-6806
  • DOI: 10.1021/bi400698u
  • 査読あり
• [雑誌論文] Logical Design of Medical Chaperone for Prion Diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwata Kazuo
  • 雑誌名: Current topics in medicinal chemistry 巻: 13(19) ページ: 2432-2440
  • DOI: 10.2174/15680266113136660171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein-specific force field derived from the fragment molecular orbital method can improve protein-ligand binding interactions (2013)
  • 著者名/発表者名: Le Chang, Takeshi Ishikawa, Kazuo Kuwata, Shoji Takada
  • 雑誌名: Journal of Computational Chemistry 巻: 34(14) ページ: 1251-1257
  • DOI: 10.1002/jcc.23250
  • 査読あり
• [雑誌論文] A theoretical study of the two binding modes between lysozyme and tri-NAG with an explicit solvent model based on the fragment molecular orbital method (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Ishikawa, R. R. Burri, Yuji O. Kamatari, S. Sakuraba, N. Matubayasi, A. Kitao, K. Kuwata
  • 雑誌名: Physical chemistry chemical physics 巻: 15(10) ページ: 3646-3654
  • DOI: 10.1039/c3cp42761g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Free-energy analysis of lysozyme-triNAG binding modes with all-atom molecular dynamics simulation combined with the solution theory in the energy representation (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Takemura, R. R. Burri, T. Ishikawa, T. Ishikura, S. Sakuraba, N. Matubayasi, K. Kuwata, A. Kitao
  • 雑誌名: Chemical physics letters 巻: 559 ページ: 94-98
  • DOI: 10.1016/j.cplett.2012.12.063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-prion activity of an RNA aptamer and its structural basis (2013)
  • 著者名/発表者名: Mashima Tsukasa, Nishikawa Fumiko, Kamatari Yuji, Fujiwara Hiromichi, Saimura Masayuki, Nagata Takashi, Kodaki Tsutomu, Nishiwaka Satoshi, Kuwata Kazuo, Katahira Masato
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 41(2) ページ: 1355-1362
  • DOI: 10.1093/nar/gks1132
  • 査読あり
• [雑誌論文] A minimal implementation of the AMBER-PAICS interface for Ab initio FMO-QM/MM-MD simulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuya Okamoto, Takeshi Ishikawa, Yoshiyuki Koyano, Norifumi Yamamoto, Kazuo Kuwata, Masataka Nagaoka
  • 雑誌名: Bulletin of the Chemical Society of Japan 巻: 86(2) ページ: 210-222
  • DOI: 10.1246/bcsj.20120216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterizing antiprion compounds based on their binding properties to prion proteins : Implications as medical chaperones (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuji Kamatari, Yosuke Hayano,, Kei-ichi Yamaguchi, Junji Hosokawa-Muto, Kazuo Kuwata
  • 雑誌名: Protein Science 巻: 22(1) ページ: 22-34
  • DOI: 10.1002/pro.2180
  • 査読あり
• [雑誌論文] RI-MP2 Gradient Calculation of Large Molecules Using the Fragment Molecular Orbital Method (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Takeshi, Kuwata Kazuo
  • 雑誌名: Journal of Physical Chemistry Letters 巻: 3(3) ページ: 375-379
  • DOI: 10.1021/jz201697x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel compound with antiviral activity against influenza A virus depending on PA subunit of viral RNA polymerase (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Yamada, Hiroko Koyama, Kyoji Hagiwara, Atsushi Ueda, Yutaka Sasaki, Shin-nosuke Kanesashi, Ryuki Ueno, Hironori K. Nakamura, Kazuo Kuwata, Kazufumi Shimizu, Masaaki Suzuki, Yoko Aida
  • 雑誌名: Microbes and Infection 巻: 14(9) ページ: 740-747
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2012.02.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] 量子創薬-論理的形態制御学の原理-(Non-commutative Geometrical Drug Discovery - The Principle of Geometrical Regulation -) (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI 巻: 132(8) ページ: 873-879
  • DOI: 10.1248/yakushi.132.873
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3, 4-Dicaffeoylquinic Acid, a Major Constituent of Brazilian Propolis, Increases TRAIL Expression and Extends the Lifetimes of Mice Infected with the Influenza A Virus (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki T, Tomohiko U, Mayuko F, Junji H-Muto, Taketoshi H, Yumiko O, Sachie H, Shigemi T, Yoko A, Kazuo K
  • 雑誌名: Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 巻: 2012
  • DOI: 10.1155/2012/946867
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proper calibration of ultrasonic power enabled the quantitative analysis of the ultrasonication-induced amyloid formation process (2012)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Yamaguchi, Tomoharu Matsumoto, Kazuo Kuwata
  • 雑誌名: Protein Science 巻: 21(1) ページ: 38-49
  • DOI: 10.1002/pro.755
  • 査読あり
• [雑誌論文] Respiratory and cardiovascular toxicity studies of a novel anti-prion compound, GN8, in rats and dogs (2012)
  • 著者名/発表者名: Junji-Hosokawa Muto, Tsutomu Kimura, Kazuo Kuwata
  • 雑誌名: Drug and Chemical Toxicology 巻: 35(3) ページ: 264-271
  • DOI: 10.3109/01480545.2011.598533
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-based discovery of anti-influenza virus A compounds among medicines (2012)
  • 著者名/発表者名: Mayuko Fukuoka, Moeko Minakuchi, Atsushi Kawaguchi, Kyosuke Nagata, Yuji O. Kamatari, Kazuo Kuwata
  • 雑誌名: BBA-General Subjects 巻: 1820(2) ページ: 90-95
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2011.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of 9-substituted 2, 3, 4, 9- tetrahydro-1H-carbazole derivatives and evaluation of their anti-prion activity in TSE-infected cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Kimura, Junji Hosokawa-Muto, Kenji Asami, Toshiaki Murai, Kazuo Kuwata
  • 雑誌名: European journal of medicinal chemistry 巻: 46(11) ページ: 5675-5679
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2011.08.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deciphering the Molecular Details for the Binding of the Prion Protein to Main Ganglioside GM1 of Neuronal Membranes (2011)
  • 著者名/発表者名: Sanghera N, Correia BE, Correia JR, Ludwig C, Agarwal S, Nakamura HK, Kuwata K, Samain E, Gill AC, Bonev BB, Pinheiro TJ
  • 雑誌名: Chemistry & biology 巻: 18(11) ページ: 1422-1431
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2011.08.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] フラグメント分子軌道法プログラム「PAICS」と統合創薬プログラム「NAGARA」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石川岳志, 石倉孝一, 桑田一夫
  • 雑誌名: Molecular Science 巻: 5
  • URL: http://j-molsci.jp/article/2011_1.html
  • 査読あり
• [学会発表] プリオン蛋白質が形成するアミロイド線維の構造とダイナミクス.「プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班プリオン班」「プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 平成25年度合同研究報告会
  • 発表場所: アルカディア市ヶ谷
  • 年月日: 20140120-21
• [学会発表] Logical design of small molecules for the differentiation of induced pluripotent stem (iPS) cells (2014)
  • 著者名/発表者名: ワリード・ オスマン, 桑田一夫
  • 学会等名: 第7回武田科学振興財団薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 武田薬品研修所
  • 年月日: 20140115-19
• [学会発表] メディカルシャペロンによるプリオン病の治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: プリオンに関する講演会
  • 発表場所: 臨床研究情報センター
  • 年月日: 2014-03-18
• [学会発表] X線自由電子レーザーによるアミロイド線維の一分子構造解析を目指して (2014)
  • 著者名/発表者名: 山口圭一, 桑田一夫
  • 学会等名: 第三回岐阜構造生物学・医学・論理的創薬研究会シンポジウム
  • 発表場所: 岐阜大学医学部
  • 年月日: 2014-03-18
• [学会発表] Structure-based drug design of small molecules for the differentiation of induced pluripotent stem (iPS) cells (2013)
  • 著者名/発表者名: ワリード・ オスマン, 桑田一夫
  • 学会等名: Small RNAs to Stem Cells & Epigenetic Reprogramming Asia-2013 Meeting
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス
  • 年月日: 20131125-26
• [学会発表] Application アミロイド2 (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: X-FEL第2回会合
  • 発表場所: 独立行政法人理化学研究所池之端研究棟セミナー室
  • 年月日: 20130808-09
• [学会発表] Nearly reversible conformational change of H2 amyloid fibrils as revealed by pH-jump experiments (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口圭一, 鎌足雄司, 福岡万佑子, 宮地礼司 , 桑田一夫
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2013
  • 発表場所: ハウステンボス
  • 年月日: 20130721-22
• [学会発表] Medical chaperone- a novel strategy for the logical drug design for prion diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2013
  • 発表場所: ハウステンボス
  • 年月日: 20130721-22
• [学会発表] Logical design of a medical chaperone for prion diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 韓国蛋白質学会
  • 発表場所: 大田広域市, 韓国
  • 年月日: 20130617-19
• [学会発表] ダブルpHジャンプによるH2アミロイド線維のほぼ可逆的な構造変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口圭一, 鎌足雄司, 福岡万佑子, 宮地礼司, 桑田一夫
  • 学会等名: 第13回蛋白質科学会年会
  • 発表場所: とりぎん文化会館
  • 年月日: 20130612-14
• [学会発表] MEDICAL CHAPERONE - A NOVEL STRATEGY FOR THE LOGICAL DRUG DESIGN (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: DRUG DISCOVERY & THERAPY WORLD CONGRESS 2013
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20130602-08
• [学会発表] メディカルシャペロンと抗プリオン物質の分類.プリオン病及び遅発性ウイルス感染症に関する調査研究班」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 「プリオン病のサーベイランスと感染予防に関する調査研究班」合同研究報告会
  • 発表場所: アルカディア市ヶ谷
  • 年月日: 20130121-22
• [学会発表] 論理的創薬から治験薬GMPへ (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 岐阜構造生物学・医学・論理的創薬研究会&岐阜超高磁場NMR利用研究会
  • 発表場所: 岐阜大学医学部
  • 年月日: 2013-03-21
  • 招待講演
• [学会発表] プリオン病新規治療薬P092の開発について (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: プリオン病研修会
  • 発表場所: ノーベルファーマ株式会社
  • 年月日: 2013-02-27
• [学会発表] Basic study on the anti-influenza effects of Brazilian green propolis extracts (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Takemura, Tomohiko Urushisaki, Yoko Araki, Kenji Ichihara, Kazuo Kuwata
  • 学会等名: APIMONDIA APIMEDICA-APIQUALITY INTERNATIONAL FORUM
  • 発表場所: Zhenjiang, China
  • 年月日: 20121022-25
• [学会発表] HOME CARE OF CHILDREN WITH FOP (FIBRODYSPLASIA OSSIFICANS PROGRESSIVA) (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Kuwata
  • 学会等名: The 4th Congress of the European Academy of Paediatric Societies (EAPS)
  • 発表場所: Istanbul, Turley
  • 年月日: 20121006-09
• [学会発表] X線回折・NMR融合アミロイド線維イメージング (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: X-FEL第1回会合
  • 発表場所: 理化学研究所播磨研究所放射光科学総合研究センター
  • 年月日: 20120918-19
• [学会発表] Characterization of anti-prion compounds according to the binding properties to the prion protein (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuji O. Kamatari
  • 学会等名: The 26th Annual Symposium
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20120805-08
• [学会発表] Relaxation Matrix and Prion (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 蛋白研セミナー 「 International Workshop on Pharmaceutical NMR-Nucleic Acids and Prion Protein-」
  • 発表場所: 大阪大学蛋白質研究所
  • 年月日: 2012-10-30
• [学会発表] プリオン蛋白質のコンフォメーションスイッチと核依存性複製機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 東京医科歯科大学特別講義
  • 発表場所: 東京医科歯科大学
  • 年月日: 2012-06-19
  • 招待講演
• [学会発表] 特殊及び一般形態形成理論-非可換外科学入門- (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 慶應義塾大学講演
  • 発表場所: 慶應義塾大学
  • 年月日: 2012-05-26
  • 招待講演
• [学会発表] 自己複製する蛋白質'プリオン'の制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 日本胎盤臨床研究会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス
  • 年月日: 2012-05-20
  • 招待講演
• [学会発表] 論理的創薬法の確立と抗プリオン化合物の創製シーズ創製のための戦略的組織-人獣感染防御研究センター- (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 臨床研究情報センター講演
  • 発表場所: 臨床研究情報センター
  • 年月日: 2012-04-11
  • 招待講演
• [学会発表] 電界放出型透過電子顕微鏡によるアミロイド線維の観察 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口圭一
  • 学会等名: 第1回岐阜構造生物学・医学・論理的創薬研究会シンポジウム「構造生物学・医学・論理的創薬の拠点構築を目指して」
  • 発表場所: 岐阜大学医学部
  • 年月日: 2012-03-23
• [学会発表] 論理的創薬に基づく疾患治療法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 第1回岐阜構造生物学・医学・論理的創薬研究会シンポジウム「構造生物学・医学・論理的創薬の拠点構築を目指して」
  • 発表場所: 岐阜大学医学部
  • 年月日: 2012-03-23
• [学会発表] 論理的創薬に基づく疾患治療法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 難治性疾患統合創薬PJ第11回セミナー
  • 発表場所: 立命館大学びわこ・くさつキャンパス
  • 年月日: 2012-03-19
• [学会発表] Mechanism of Medicinal Chaperone to Block the Prion' s Pathogenic Conversion Process (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 3rd Nagasaki Prion Symposium
  • 発表場所: 長崎大学良順会館
  • 年月日: 2012-01-29
• [学会発表] 立体構造進化と論理的創薬を担う岐阜大NMR拠点 (2011)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー「先端的NMR拠点から生まれる新たな潮流 : 最新成果, 役割, 利用」
  • 発表場所: 大阪大学蛋白質研究所
  • 年月日: 20110728-29
• [学会発表] Regulating the Prion Conformation by Logical Drug Design (2011)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2011
  • 発表場所: ホテルマロウド軽井沢
  • 年月日: 20110710-11
• [学会発表] マウスプリオン蛋白質のアミロイド線維形成を促進する超音波パワーの定量 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口圭一
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2011
  • 発表場所: ホテルマロウド軽井沢
  • 年月日: 20110710-11
• [学会発表] 量子ロボット医薬品の設計 (2011)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 味の素株式会社招待講演
  • 発表場所: 味の素株式会社イノベーション研究所
  • 年月日: 2011-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] プリオン蛋白質のコンホメーションスイッチ (2011)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 第4回タンパク質の異常凝集とその防御・修復機構に関する研究会
  • 発表場所: 京都大学原子炉実験所
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] プリオンは, 何故, 自己複製するか? (2011)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: 大学院連合創薬医療情報研究科公開講座「先端を行く連合創薬医療情報研究科」
  • 発表場所: 岐阜薬科大学
  • 年月日: 2011-09-27
• [学会発表] Prion Dynamics and Logical Drug Design (2011)
  • 著者名/発表者名: 桑田一夫
  • 学会等名: Israel-Japan Joint Symposium on Biophysics "Protein Dynamics : From single molecules to whole cell"
  • 発表場所: 兵庫県立大学
  • 年月日: 2011-09-16
• [産業財産権] 抗プリオン化合物のマレイン酸塩及その製造方法, 並びにその医薬組成物 (2014)
  • 発明者名: 桑田一夫
  • 権利者名: 国立大学法人岐阜大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願 2014-23838
  • 出願年月日: 2014-02-10