癌細胞の染色体不安定性を統御する中心体キナーゼの機能解析

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23370086
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 野島 博 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (30156195)
• 連携研究者: 藪田 紀一 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (10343245) ; 奥崎 大介 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (00346131) ; 内藤 陽子 大阪大学, 微生物病研究所, 特任研究員 (10553026)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 染色体不安定性 / 中心体 / キナーゼ / M期チェックポイント / Lats / GAK

研究概要

癌細胞が悪性化するとは「癌細胞が細胞分裂ごとに娘細胞への染色体不均等分配を高頻度に起こす」即ち「染色体不安定性」という特徴を獲得することにある。その細胞・分子レベルでの主要な原因として「中心体の過剰増幅とM期チェックポイントの制御異常」が知られている。本研究ではM期で中心体から染色体へ移行する「中心体キナーゼ」であるLats1/2がALB経路とCLP経路を、GAKがGBC経路を形成することで染色体不安定性を統御するという我々の独自な発見を展開した。そのために、Lats1/2、GAK、Cyclin G1/G2欠損マウスやTALEN/Crispr系を用いたLats2欠損癌細胞株を作製して活用した。

研究成果

• [雑誌論文] A functional interaction between Hippo-Y AP signalling and FoxO1 mediates the oxidative stress response (2014)
  • 著者名/発表者名: Shao D, Zhai P, Del Re DP, Sciarretta S, Y abuta N, Nojima H, Lim DS, Pan D, Sadoshima J
  • 雑誌名: Nat. Commun 巻: 5 ページ: 3315
  • DOI: 10.1038/ncomms4315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of genes causing hypertension and stroke in spontaneously hypertensive rats : gene expression profiles in the brain (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Watanabe Y, Yamanishi K, Yamashita A, Yamamoto H, Okuzaki D, Shimada K, Nojima H, Yasunaga T, Okamura H, Matsunaga H, Yamanishi H
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Med 巻: 33 ページ: 887-896
  • DOI: 10.3892/ijmm.2014.1631
  • 査読あり
• [雑誌論文] CAWS administration increases the expression of interferon γ and complement factors that lead to severe vasculitis in DBA/2 mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagi-Miura N, Okuzaki D, T origata K, Sakurai MA, Ito A, Ohno N, Nojima H
  • 雑誌名: BMC Immun 巻: 14 ページ: 44
  • DOI: 10.1186/1471-2172-14-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ficolin-1 is up-regulated in leukocytes and glomeruli from microscopic polyangiitis patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Muso E, Okuzaki D, Kobayashi S, Iwasaki Y, Sakurai MA, Ito A, Nojima H
  • 雑誌名: Autoimmunity 巻: 46 ページ: 513-524
  • DOI: 10.3109/08916934.2013.822073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lats2 phosphorylates p21/CDKN1A after UV irradiation and regulates apoptosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Yabuta N, Okada N, Torigata K, Aylon Y, Oren M, Nojima H
  • 雑誌名: J. Cell Sci 巻: 126 ページ: 4358-4368
  • DOI: 10.1242/jcs.125815
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recruitment of cyclin G2 to promyelocytic leukemia nuclear bodies promotes dephosphorylation of γH2AX following treatment with ionizing radiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Y abuta N, Sato J, Ohno S, Sakata M, Kasama T, Ikawa M, Nojima H
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 12 ページ: 1773-1784
  • DOI: 10.4161/cc.24878
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic analysis of genes causing hypertension and stroke in spontaneously hypertensive rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Okuzaki D, Yamanishi K, Xu Y, Watanabe Y, Yoshida M, Y amashita A, Goto N, Nishiguchi S, Shimada K, Nojima H, Yasunaga T, Okamura H, Matsunaga H, Yamanishi H
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Med 巻: 31 ページ: 1057-1065
  • DOI: 10.3892/ijmm.2013.1304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Yes-associated protein isoform 1 (Yap1) promotes cardiomyocyte survival and growth to protect against myocardial ischemic injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Del Re DP, Y ang Y, Nakano N, Cho J, Zhai P, Yamamoto T, Zhang N, Yabuta N, Nojima H, Pan D, Sadoshima J
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 3977-88
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.436311
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-terminal truncation of Lats1 causes abnormal cell growth control and chromosomal instability (2013)
  • 著者名/発表者名: Yabuta N, Mukai S, Okamoto A, Okuzaki D, Suzuki H, Torigata K, Yoshida K, Okada N, Miura D, Ito A, Ikawa M, Okabe M, Nojima H
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 126 ページ: 508-20
  • DOI: 10.1242/jcs.113431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer susceptibility and embryonic lethality in Mob1a/1b double-mutant mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishio M, Hamada K, Kawahara K, Sasaki M, Noguchi F, Chiba S, Mizuno K, Suzuki SO, Dong Y, Tokuda M, Morikawa T, Hikasa H, Eggenschwiler J, Yabuta N, Nojima H, Nakagawa K, Hata Y, Nishina H, Mimori K, Mori M, Sasaki T, Mak TW, Nakano T, Itami S, Suzuki A
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 122 ページ: 4505-18
  • DOI: 10.1172/JCI63735
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ficolin 1 expression is elevated in the peripheral blood mononuclear cells of Takayasu's vasculitis patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuzaki D, Kobayashi S, Sakurai MA, T origata K, Okamoto A, Matsumoto T, Daida H, Ito A, Nojima H
  • 雑誌名: J. Mol. Biomark Diagn 巻: 3 ページ: 125
  • 査読あり
• [雑誌論文] A simple and efficient method for the preparation of live leukocytes from peripheral blood using the LeukoCatch TM system. Adv . Biosci (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto A, T origata K, Sakurai MA, Okuzaki D, Fujii H, Ohmine T, Miura D, Kimura S, Yabuta N, Nojima H
  • 雑誌名: Biotech 巻: 3 ページ: 630-642
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin G-associated kinase regulates protein phosphatase 2A by phosphorylation of its B'γ subunit (2012)
  • 著者名/発表者名: Naito Y, Shimizu H, Kasama T, Sato J, Tabara H, Okamoto A, Yabuta N, Nojima H
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 11 ページ: 604-16
  • DOI: 10.4161/cc.11.3.19114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lats2 kinase potentiates Snail1 activity by promoting nuclear retention upon phosphorylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhang K, Rodriguez-Aznar E, Yabuta N, Owen RJ, Mingot JM, Nojima H, Nieto MA, Longmore GD
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 31 ページ: 29-43
  • DOI: 10.1038/emboj.2011.357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal lethality in knockout mice expressing the kinase-dead form of the gefitinib target GAK is caused by pulmonary dysfunction (2011)
  • 著者名/発表者名: Tabara H, Naito Y, Ito A, Katsuma A, Sakurai MA, Ohno S, Shimizu H, Yabuta N, Nojima H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e26034
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0026034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microarray analysis of tonsils of IgA nephropathy patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwatani H, Iio K, Nagasawa Y, Yamamoto R, Horii A, Okuzaki D, Inohara H, Nojima H, Imai E, Rakugi H, Isaka Y
  • 雑誌名: Adv . Otorhinolaryngol 巻: 72 ページ: 75-78
  • DOI: 10.1159/000324611
  • 査読あり
• [雑誌論文] LeukoCatch, a quick and efficient tool for the preparation of leukocyte extracts from blood (2011)
  • 著者名/発表者名: Okuzaki D, Kimura S, Yabuta N, Ohmine T, Nojima H.
  • 雑誌名: BMC Clinical Pathology 巻: 11 ページ: 9
  • DOI: 10.1186/1472-6890-11-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The tumor suppressor Lats2 is pivotal in Aurora A and Aurora B signaling during mitosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yabuta N, Mukai S, Okada N, Aylon Y, Nojima H
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 10 ページ: 2724-2736
  • DOI: 10.4161/cc.10.16.16873
  • 査読あり
• [学会発表] 癌抑制遺伝子 Lats1 は中心体の複製と細胞周期の進行に重要である (2013)
  • 著者名/発表者名: 向井智美, 吉田佳織, 岡本歩, 清成寛, 藪田紀一, 野島博
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-12-05
• [学会発表] CyclinG-PP2A B'γ 複合体の結合阻害を標的としたペプチド抗癌医薬の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大野将一, 内藤陽子, 藪田紀一, 野島博
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-12-04
• [学会発表] M 期進行における癌抑制キナーゼLats1/2 による新たな Aurora-B の活性制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田佳織, 藪田紀一, 向井智美, 野島博
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-12-04
• [学会発表] がん抑制因子 Lats1/2キナーゼはがん幹細胞のスフェア形成過程を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 福澤萌, 野崎正美, 向井智美, 岡本歩, 藪田紀一, 野島博
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-12-04
• [学会発表] LATS2 はエピゲノム調節機構を介して HOX cluster や DLK1 - MEG3 locusの発現を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 鳥形康輔, 奥崎大介, 藪田紀一, 野島博
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-12-04
• [学会発表] Withaferin A は癌細胞選択的にオートファジーと細胞死を誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 西川幸宏, 尾崎友紀, 篠倉悠久, 奥崎大介, 藪田紀一, 野島博
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-12-03
• [学会発表] Lats2 phosphorylates p21 and induces apoptosis in response to UV irradiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Suzuki, Norikazu Yabuta, Kosuke Torigata, Nobuhiro Okada, Yael Aylon, Mosh Oren and Hiroshi Nojima
  • 学会等名: Molecular Life Sciences 2013
  • 発表場所: Frankfurt, Germany
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] Lats2 phosphorylates p21 and induces apoptosis in response to UV irradiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Suzuki, Norikazu Yabuta, Kosuke Torigata, Nobuhiro Okada, Yael Aylon, Mosh Oren and Hiroshi Nojima
  • 学会等名: The 5th EMBO meeting 2013
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
  • 年月日: 2013-09-22
• [学会発表] Lats2 は p21 へのリン酸化を介してアポトーシスを誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木宏和,藪田紀一,鳥形浩輔,岡田宣宏, アイロン ヤエール, オーレン モッシュ,野島博
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] LATS2 依存的な新規エピジェネティック制御機構の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鳥形康輔, 向井智美,鈴木宏和,奥崎大介, 藪田紀一, 野島博
  • 学会等名: 第7回日本エピジェネティクス研究会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2013-05-30
• [学会発表] rChum, A Novel RNA Molecule to Aid PCR Amplification and Detection of Ultralow Amount of Nucleic Acids (2012)
  • 著者名/発表者名: 鳥形康輔, 奥崎大介, 岡本歩, 野島博
  • 学会等名: アジア太平洋血管炎・ANCA 国際会議 (AP-VAS2012)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] LeukoCatch, a novel tool for the preparation of leukocytes and their extracts from peripheral blood (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡本歩, 奥崎大介, 鳥形康輔, 野島博
  • 学会等名: アジア太平洋血管炎・ANCA 国際会議 (AP-VAS2012)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] Lats2 phosphorylates p21 and induces apoptosis in response to UV (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木宏和, 岡田宣宏, 藪田紀一, 野島博
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Lats2, a Hippo pathway player , also regulates the DNA damage response (2011)
  • 著者名/発表者名: 野島博
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Lats1 キナーゼの N 末端領域は染色体安定性,腫瘍抑制に必要である (2011)
  • 著者名/発表者名: 向井智美, 藪田紀一, 岡本歩, 鈴木宏和, 岡田宣宏, 三浦大作, 奥崎大介, 野島博
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] Lats1 and Lats2 kinases regulate chromosomal instability (2011)
  • 著者名/発表者名: 藪田紀一, 向井智美, 鈴木宏和, 岡田宣宏, 三浦大作, 奥崎大介, 野島博
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] N 末端領域を欠損した Lats1 キナーゼは染色体不安定性と腫瘍形成を誘導する (2011)
  • 著者名/発表者名: 向井智美, 藪田紀一, 岡本歩, 鈴木宏和, 岡田宣宏, 三浦大作, 奥崎大介, 野島博
  • 学会等名: 第58回日本生化学会近畿支部例会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-05-21
• [図書] DVD で見るバイオ実験(野島博 編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 野島博
  • 総ページ数: 198
  • 出版者: 講談社
• [図書] 現代化学3月号「がん細胞のみを特異的に殺す生薬成分は有望か?」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾崎友紀, 野島博
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 東京化学同人
• [図書] "Hippo in Cell Cycle and Mitosis"「 The Hippo Signaling Pathway and Cancer 」 (2013)
  • 著者名/発表者名: Yabuta N, Nojima H
  • 総ページ数: 23(199-221)
  • 出版者: Springer
• [図書] 「DNA 損傷シグナリング」シグナル伝達キーワード事典 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藪田紀一, 野島博
  • 総ページ数: 3(55-57)
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 「細胞増殖・細胞死制御と Hippo pathway : Lats キナーゼを中心に」細胞工学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藪田紀一, 野島博
  • 総ページ数: 7(923-929)
  • 出版者: 秀潤社
• [備考]
  • URL: http://molgenet.biken.osaka-u.ac.jp/index.html
• [産業財産権] 細胞死促進剤 (2014)
  • 発明者名: 野島博
  • 権利者名: 大阪大学知的財産本部
  • 産業財産権種類: 管理番号K20130266
  • 産業財産権番号: 特願2014-052612
  • 出願年月日: 2014-03-14