研究課題
本研究は、哺乳類のメスの卵胞発育と排卵を制御する性ステロイド(エストロゲン)のフィードバック機構に着目し、卵胞発育を支配する負のフィードバック、および排卵を支配する正のフィードバックによる性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)分泌の制御機構の解明を目的とする。具体的には、GnRH分泌を上位から支配する神経ペプチドであるキスペプチンの遺伝子(Kiss1)発現に対する、組織特的エストロゲンの促進(正)および抑制(負)作用を明らかにしようとしている。本年は、視床下部前方の前腹側室周囲核(AVPV)のKiss1遺伝子発現にはエストロジェンが促進的に、一方後方の視床下部弓状核(ARC)のKiss1遺伝子発現には抑制的に作用するエピジェネティックな機構を解明した。エストロジェンは、AVPVのKiss1遺伝子プロモータ領域のヒストンのアセチル化を著しく増加させ、逆にARCではアセチル化を抑制する作用を持つことをマウスをモデルとして明らかにした。また、Kiss1非発現マウス神経細胞株を用いて、ヒストンアセチル化の促進剤がKiss1遺伝子発現を誘導すること、さらにエストロジェン受容体(ER)αがAVPVにおいてのみKiss1遺伝子プロモータ領域にエストロジェン依存性に結合することを見いだした。これらの事から、卵胞から分泌される高濃度のエストロジェンは、ERαと結合し、AVPVのKiss1プロモータ領域に結合し、これにより、同プロモータ領域のヒストンのアセチル化を誘起し、AVPVにおける.Kiss1遺伝子発現を増加させ、これによりGnRHや性腺刺激ホルモンの大量放出を促し、結果として排卵を誘起することが示唆された。可視化Kiss1発現ニューロンにおける組織特異的な転写因子の同定については、ニューロンめピックアップを行い、現在同様な遺伝子発現があるかを解析中である.
1: 当初の計画以上に進展している
当初計画にないエストロジェンが組織特異的にKiss1発現を制御するエピジェネティックなメカニズムを解明できたため。
可視化Kiss1発現ニューロンにおける組織特異的な転写因子の同定については、当初計画ではのKiss1-GFPマウスを用いる予定であったが、その後Kiss1をtdTomato(赤色)で可視化したラットの作成に成功したので、今後の生理学実験に有利なラットを用いて、計画を遂行する予定である。
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