研究課題
本年度の研究では、脳内の前方の前腹側室周囲核（AVPV）に局在するキスペプチンニューロン集団において、卵巣から分泌されたエストロジェンがキスペプチン遺伝子領域のヒストンタンパク質のアセチル化とよばれる化学変化を促すことによって、クロマチン構造を緩め、その結果としてキスペプチン遺伝子の発現を促すことを明らかにした。その際、エストロジェンと合体したエストロジェン受容体タンパクが、遺伝子発現を司るプロモーター領域に結合すること、さらに、プロモータ領域の少し後方にあるエンハンサー領域がこのプロモータ領域に接近し、キスペプチン遺伝子を促すことを、遺伝子改変マウスなどを用いて明らかにした。一方で、エストロジェンによってキスペプチン産生が抑制される脳内後方の弓状核（ARC）キスペプチンニューロン集団では、エストロジェンによってヒストンタンパク質のアセチル化が抑制されるなど、AVPVのキスペプチンニューロンとは真逆の事象が起こることも確かめられた。以上の結果より、成熟した卵胞から分泌されるエストロジェンは、AVPVのキスペプチンニューロンにおいて、キスペプチン遺伝子のクロマチン構造を緩めてこの遺伝子の発現を促すことが明らかとなり、本研究によりエストロジェンがAVPVのキスペプチンを活性かして排卵にいたる過程を制御するエピジェネティックなメカニズムを明らかにした。
2: おおむね順調に進展している
本研究では、卵巣由来のエストロジェンがAVPVのキスペプチンニューロンにおけるKiss1遺伝子発現を促進し、一方ARCキスペプチンニューロンにおけるKiss1遺伝子発現を抑制するエピジェネティックなメカニズムを解明することに成功した。さらに、AVPVキスペプチンニューロンにおいてKiss1遺伝子発現を促進するためのエンハンサー領域が、Kiss1をコードするエクソンの下流領域に存在することも明らかとした。当初計画のうち、１）キスペプチンニューロンの組織特異的なエンハンサーを同定および２）Kiss1遺伝子プロモータ周辺領域のDNAメチル化やヒストン脱アセチル化など、エピジェネティック修飾による制御メカニズムの検討については十分達成できた。
ARCおよびAVPV由来のキスペプチンニューロンに組織特異的な転写因子の同定については、未だ同定に至っていない。一方で、本研究室でキスペプチンをtdTomatoという赤色蛍光タンパクで可視化したラットから、AVPVおよびARCに局在するそれぞれのキスペプチンの単離に成功したことから、今後はARCおよびAVPV組織特異的な転写因子の同定を行う予定ある。さらに、ARCおよびAVPVにおいて、組織特的にKiss1プロモータ領域のヒストンのアセチル化が逆方向におこるメカニズムについても、今後検討する予定である。
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