ブロック共重合体の精密設計に基づく全身投与型ｓｉＲＮＡデリバリーシステムの創製

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390009
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 西山 伸宏 東京工業大学, 資源化学研究所, 教授 (10372385)
• 研究分担者: 宮田 完二郎 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50436523)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: siRNA / DDS / ブロック共重合体 / ポリエチレングリコール(PEG) / ポリ(L-リジン)(PLL)

研究実績の概要

本研究では、poly(ethylene glycol)-poly(L-lysine) (PEG-PLL)ブロック共重合体とsiRNAによって形成される一分子siRNAキャリアを構築し、腎疾患、がんなどの疾患治療に展開することを目指している。最終年度となる本年度は、in vivo応用のための構造最適化を行った一分子siRNAキャリアが固形がんに効果的に集積し、均質な腫瘍内分布を示すことを、蛍光標識siRNAを用いた実験により明らかにした。前年度に確認されたsiRNAのデリバリーに基づく抗腫瘍効果が標的遺伝子(Plk-1, VEGF)のノックダウンに基づくことを確認した。一方、一分子siRNAキャリアの腎疾患治療への展開に関しては、腎障害合併高血圧モデルに対して、チロシン水素化酵素(TH)標的siRNAを一分子siRNAキャリアにより投与した結果、メサンギウム領域のTH発現が有意に減少し、糸球体病変の改善と尿蛋白、尿アルブミンの抑制が確認された。最後に、環状RGDペプチドを導入した一分子siRNAキャリアについては、ブロック共重合体が動的な交換反応を示すことが示唆された為に、前年度よりリガンド-PEG-siRNAの開発に取り組んでおり、現在までに順調に進捗している。以上のように、本研究では、siRNAキャリアのがんと腎疾患の動物モデルの治療における有用性を実証し、当初目標をほぼ達成することができた。一分子siRNAキャリアは、他のキャリアシステムと比較して、(i)明確な構造と製造容易性、(ii)優れた血中滞留性、(iii)標的組織への特異性、(iv)優れた組織浸透性等の様々な利点を有しており、今後は実用化を目指した研究を展開していく予定である。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Antibody fragment-conjugated polymeric micelles incorporating platinum drugs for targeted therapy of pancreatic cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: J. -Y. Ahn, Y. Miura, N. Yamada, T. Chida, X. Liu, A. Kim, R. Sato, R. Tsumura, Y. Koga, M. Yasunaga, N. Nishiyama, Y. Matsumura, H. Cabral, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 39 ページ: 23-30
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.10.069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Precise engineering of siRNA delivery vehicles to tumors using polyion complexes and gold nanoparticles (2014)
  • 著者名/発表者名: H. -J. Kim, H. Takemoto, Y. Yi, M. Zheng, Y. Maeda, H. Chaya, K. Hayashi, P. Mi, F. Pittella, R. J. Christie, K. Toh, Y. Matsumoto, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 8 ページ: 8979-8991
  • DOI: 10.1021/nn502125h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymeric micelles loaded with platinum anticancer drugs target preangiogenic micrometastatic niches associated with inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Wu, H. Cabral, K. Toh, P. Mi, Y.-C. Chen, Y. Matsumoto, N. Yamada, X. Liu, H. Kinoh, Y. Miura, M. R. Kano, H. Nishihara, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 189 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.06.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulated protonation of side chain aminoethylene repeats in N-substituted polyaspartamides promotes mRNA transfection (2014)
  • 著者名/発表者名: H. Uchida, K. Itaka, T. Nomoto, T. ishii, T. Suma, M. Ikegami, K. Miyata, M. Oba, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 136 ページ: 12396-12405
  • DOI: 10.1021/ja506194z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Actively-targeted polyion complex micelles stabilized by cholesterol and disulfide cross-linking for systemic delivery of siRNA to solid tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Oe, R. J. Christie, M. Naito, S. A. Low, S. Fukushima, K. Toh, Y. Miura, Y. Matsumoto, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 35 ページ: 7887-7895
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.05.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fine-tuning of charge-conversion polymer structure for efficient endosomal escape of siRNA-loaded calcium phosphate hybrid micelles (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Maeda, F. Pittella, T. Nomoto, H. Takemoto, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
  • 雑誌名: Macromol. Rapid Commun. 巻: 35 ページ: 1211-1215
  • DOI: 10.1002/marc.201400049
  • 査読あり
• [雑誌論文] siRNA delivery from triblock copolymer micelles with spatially-ordered compartments of PEG shell, siRNA-loaded intermediate layer, and hydrophobic core (2014)
  • 著者名/発表者名: H. -J. Kim, K. Miyata, T. Nomoto, M. Zheng, A. Kim, X. Liu, H. Cabral, R. J. Christie, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 35 ページ: 4548-4556
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-layered polyplex micelle as a multifunctional nanocarrier platform for light-induced systemic gene transfer (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Nomoto, S. Fukushima, M. Kumagai, K. Machitani, Arnida, Y. Matsumoto, M. Oba, K. Miyata, K. Osada, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 5 ページ: 3545
  • DOI: 10.1038/ncomms4545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic siRNA delivery to a spontaneous pancreatic tumor model in transgenic mice by PEGylated calcium phosphate hybrid micelles (2014)
  • 著者名/発表者名: F. Pittella, H. Cabral, Y. Maeda, P. Mi, S. Watanabe, H. Takemoto, H. -J. Kim, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 178 ページ: 18-24
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.01.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multifunctional polyion complex micelle featuring enhanced stability, targetability, and endosome escapability for systemic siRNA delivery to subcutaneous model of lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: H. -J. Kim, T. Ishii, M. Zheng, S. Watanabe, K. Toh, Y. Matsumoto, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
  • 雑誌名: Drug Deliv. Transl. Res. 巻: 4 ページ: 50-60
  • DOI: 10.1007/s13346-013-0175-6
  • 査読あり
• [学会発表] 生体イメージングを活用したナノDDS設計 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 疾患克服を目指したケミカルバイオフォトニクス技術 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館, 京都市, 京都府
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] 高分子ミセル型ナノ医薬品の研究開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 新製剤技術とエンジニアリングを考える会 第12回技術講演会
  • 発表場所: 京都国際会館, 京都市, 京都府
  • 年月日: 2014-07-16 – 2014-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] Biological functionalities of polymeric micelle systems for targeting cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: N. Nishiyama
  • 学会等名: The European Summit for Clinical Nanomedicine 2014 (6th CLINAM 2014)
  • 発表場所: Congress Center Basel, Basel, Switzerland
  • 年月日: 2014-06-23 – 2014-06-23
  • 招待講演
• [学会発表] 高分子ナノテクノロジーを基盤とするナノ医薬品の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 第10回つくばがん遺伝子治療研究会
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京, 東京
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] がんの診断・治療のための高分子ミセル型DDSの開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東北ブロック第４回学術大会
  • 発表場所: 仙台国際センター, 仙台市, 宮城県
  • 年月日: 2014-05-31 – 2014-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] Development of supramolecular nanocarriers for cancer diagnosis and therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: N. Nishiyama
  • 学会等名: Emerging Biomaterials 2014
  • 発表場所: KAIST Institute, Seoul, Korea
  • 年月日: 2014-05-23 – 2014-05-23
  • 招待講演
• [図書] ナノメディシン-副作用のない理想的な医薬品の実現に向けて (2015)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 総ページ数: 4（42-45）
  • 出版者: 現代化学 東京化学同人
• [図書] ナノメディシンによる革新的医薬品の実現に向けて (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 総ページ数: 2（16-17）
  • 出版者: BIO Clinica 北隆館／ニューサイエンス社
• [図書] 高分子ナノテクノロジーを利用したナノメディシンの開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 総ページ数: 6（2035-2040）
  • 出版者: 最新医学 最新医学社
• [図書] 高分子ナノパーティクルを用いたDDSの展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 総ページ数: 5（67-71）
  • 出版者: 医薬ジャーナル 医薬ジャーナル社
• [備考] 東京工業大学 資源化学研究所 西山研究室ホームページ
  • URL: http://www.res.titech.ac.jp