多足型構造を形成する核酸を基盤とする核酸ナノＤＤＳ開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390010
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 西川 元也 京都大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (40273437)
• 研究分担者: 高倉 喜信 京都大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (30171432) ; 高橋 有己 京都大学, 大学院・薬学研究科, 助教 (00547870)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 核酸 / ナノ粒子 / DDS / CpG

研究概要

本研究では、核酸医薬の疾患治療効果の向上を目的に、多足型構造を形成する核酸（polypodna）－を設計・開発するとともに、これを連結することで新規デンドリマー型核酸ナノDDSの創出を目指した。その結果、pod数が3から8までは形成可能であること、pod数依存的に免疫細胞に効率よく取り込まれることを見出した。さらに、接着性末端を介してpolypodnaを連結することでDNAデンドリマーの開発にも成功した。免疫刺激性CpG DNAによる免疫細胞からのサイトカイン産生は、こうしたナノ構造体化することにより飛躍的に増大し、本手法が核酸医薬のDDSに有効な方法論になりうることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] DNA nanotechnology-based development of delivery systems for bioactive compounds (2014)
  • 著者名/発表者名: Mohri K, Nishikawa M, Takahashi Y, Takakura Y
  • 雑誌名: European Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 58 ページ: 26-33
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2014.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Injectable, self-gelling, biodegradable, and immunomodulatory DNA hydrogel for antigen delivery (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa M, Ogawa K, Umeki Y, Mohri K, Kawasaki Y, Watanabe H, Takahashi N, Kusuki E, Takahashi R, Takahashi Y, Takakura Y
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 180 ページ: 25-32
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.02.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient delivery of immunostimulatory DNA to mouse and human immune cells through the construction of polypod-like structured DNA (2014)
  • 著者名/発表者名: Uno S, Nishikawa M, Mohri K, Umeki Y, Matsuzaki N, Takahashi Y, Fujita H, Kadowaki N, Takakura Y
  • 雑誌名: Nanomedicine 巻: 10 ページ: 765-74
  • DOI: 10.1016/j.nano.2013.11.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and development of nanosized DNA assemblies in polypod-like structures as efficient vehicles for immunostimulatory CpG motifs to immune cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Mohri K, Nishikawa M, Takahashi N, Shiomi T, Matsuoka N, Ogawa K, Endo M, Hidaka K, Sugiyama H, Takahashi Y, Takakura Y
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 6 ページ: 5931-5940
  • DOI: 10.1021/nn300727j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased immunostimulatory activity of polypod-like structured DNA by ligation of the terminal loop structures (2012)
  • 著者名/発表者名: Mohri K, Takahashi N, Nishikawa M, Kusuki E, Shiomi T, Takahashi Y, Takakura Y
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 163 ページ: 285-292
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2012.08.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Self-assembling CpG DNA nanoparticles for efficient antigen delivery and immunostimulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Rattanakiat S, Nishikawa M, Takakura Y
  • 雑誌名: European Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 47 ページ: 352-358
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2012.06.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibronectin inhibits cytokine production induced by CpG DNA in macrophages without direct binding to DNA (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H, Nishikawa M, Yasuda S, Toyota H, Kiyota T, Takahashi Y, Takakura Y
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 60 ページ: 162-170
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2012.06.237
  • 査読あり
• [雑誌論文] 核酸医薬開発の鍵を握る薬物送達システム(DDS) (2012)
  • 著者名/発表者名: 西川元也
  • 雑誌名: 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス 巻: 43 ページ: 778-785
• [雑誌論文] Increase in CpG DNA-induced inflammatory responses by DNA oxidation in macrophages and mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H, Nishikawa M, Kiyota T, Toyota H, Takakura Y
  • 雑誌名: Free Radical Biology & Medicine 巻: 51 ページ: 424-431
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.04.035
  • 査読あり
• [学会発表] DNA ナノテクノロジーを基盤とする免疫アジュバント・抗原徐放システムの開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西川元也, 高倉喜信
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140327-30
• [学会発表] 静電的相互作用を利用した免疫刺激性DNA ハイドロゲルからの抗原徐放化による抗腫瘍免疫の効率的誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 梅木佑夏, 西川元也, 毛利浩太, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 第23回アンチセンスシンポジウム
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20131128-29
• [学会発表] Takumi 型核酸ナノ構造体を利用した免疫細胞への免疫抑制性オリゴ核酸のデリバリー (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田 優, 西川元也, 遠藤政幸, 杉山 弘, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 第23回アンチセンスシンポジウム
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20131128-29
• [学会発表] 免疫刺激性核酸の免疫細胞への効率的デリバリーを目的とした自己会合型DNA ナノ構造体の構造活性相関 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大槻昇三, 西川元也, 毛利浩太, 松崎憲幸, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 第23回アンチセンスシンポジウム
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20131128-29
• [学会発表] Development of self-assembling and immunostimulatory dendrimer-like DNA for stimulation of immune cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa M, Kusuki E, Mohri K, Endo M, Hidaka K, Sugiyama H, Takahashi Y, Takakura Y
  • 学会等名: 9th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society
  • 発表場所: Naples, Italy
  • 年月日: 20131006-08
• [学会発表] DNA ナノテクノロジーを基盤とする核酸医薬の高機能化とデリバリー (2013)
  • 著者名/発表者名: 西川元也
  • 学会等名: 第29回日本DDS 学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130704-05
• [学会発表] DNA ハイドロゲルを基盤とした抗原デリバリーシステムの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 梅木佑夏, 西川元也, 小川耕平, 毛利浩太, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 第29回日本DDS 学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130704-05
• [学会発表] 核酸ナノ構造体を利用した免疫細胞への免疫抑制性オリゴヌクレオチドデリバリー (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田 優, 西川元也, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 第29回日本DDS 学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130704-05
• [学会発表] 自己組織化デンドリマー型DNA を基盤とする免疫細胞指向性核酸DDS の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 楠木絵理, 西川元也, 毛利浩太, 高橋夏樹, 遠藤政幸, 日高久美, 杉山 弘, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 第29回日本DDS 学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130704-05
• [学会発表] 高速原子間力顕微鏡観察によるpolypodna 中のDNA 配向性の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 塩見朋紀, 西川元也, 高橋夏樹, 遠藤政幸, 日高久美, 杉山 弘, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 第29回日本DDS 学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130704-05
• [学会発表] 核酸医薬の効率的な免疫細胞へのターゲティングを目的とした自己組織化デンドリマー型DNA の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 楠木絵理, 西川元也, 毛利浩太, 高橋夏樹, 遠藤政幸, 日高久美, 杉山 弘, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20130523-25
• [学会発表] Takumi 型核酸ナノ構造体の開発と免疫抑制性オリゴヌクレオチドデリバリーへの応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田 優, 西川元也, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20130523-25
• [学会発表] Self-assembling nano-sized dendrimer-like DNA for efficient delivery of immunostimulatory CpG DNA to immune cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusuki E, Nishikawa M, Mohri K, Takahashi N, Endo M, Hidaka K, Sugiyama H, Takahashi Y, Takakura Y
  • 学会等名: 第6回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121123-24
• [学会発表] 高次構造化核酸と生体膜との促進的相互作用の解析と核酸医薬・抗原デリバリーへの応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西川元也
  • 学会等名: 第34回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20121115-16
• [学会発表] Visualization of polypod-like structured DNA, polypodna, and its application as nano-sized immunomodulator and building block for versatile DNA hydrogel (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa M, Endo M, Sugiyama H, Takahashi Y, Takakura Y
  • 学会等名: OTS Meeting 2012
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20121028-31
• [学会発表] 多足型核酸構造体-ポリポドナ-の設計と構造・機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西川元也, 毛利浩太, 高橋夏樹, 楠木絵理, 塩見朋紀, 小川耕平, 梅木佑夏, 遠藤政幸, 杉山 弘, 渡辺 宏, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム2012
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20120924-26
• [学会発表] 注射投与可能なDNAハイドロゲルのレオロジー解析と抗原デリバリー (2012)
  • 著者名/発表者名: 梅木佑夏, 西川元也, 小川耕平, 毛利浩太, 高橋夏樹, 川崎洋志, 渡辺 宏, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム2012
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20120924-26
• [学会発表] 核酸による核酸医薬のデリバリー (2012)
  • 著者名/発表者名: 西川元也
  • 学会等名: 第28回日本DDS 学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120704-05
• [学会発表] 注射投与可能なDNA ハイドロゲルを利用した抗原デリバリーシステムの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋夏樹, 西川元也, 毛利浩太, 小川耕平, 梅木佑夏, 楠木絵理, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 日本薬剤学会第27年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20120524-26
• [学会発表] 多足型構造DNA によるマウスおよびヒト免疫細胞の活性化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松崎憲幸, 西川元也, 宇野翔大, 毛利浩太, 日高久美, 遠藤政幸, 杉山 弘, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 日本薬剤学会第27年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20120524-26
• [学会発表] Development of anticancer DNA nanopods as immunostimulatory delivery systems for anticancer agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa M, Takahashi Y, Takakura Y
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20111003-05
• [学会発表] Development of DNA nanogels and hydrogels as injectable delivery systems for CpG DNA and other nucleic acid-based drugs (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa M, Mohri K, Ogawa K, Takahashi N, Takahashi Y, Takakura Y
  • 学会等名: 7th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 20110908-10
• [学会発表] 安定性改善を目的としたloop 構造を含む多足型DNA -polypodna-の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋夏樹, 西川元也, 毛利浩太, 楠木絵里, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 第21アンチセンスシンポジウム+第11回遺伝子・デリバリー研究会シンポジウム合同シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110901-02
• [学会発表] 注射可能なDNA ハイドロゲルを利用した抗原デリバリーシステムの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小川耕平, 西川元也, 毛利浩太, 楠木絵里, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 第21アンチセンスシンポジウム+第11回遺伝子・デリバリー研究会シンポジウム合同シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110901-02
• [学会発表] 酵素反応を必要としないDNA ハイドロゲルの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 毛利浩太, 西川元也, 小川耕平, 高橋夏樹, 楠木絵里, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 第21アンチセンスシンポジウム+第11回遺伝子・デリバリー研究会シンポジウム合同シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20110901-02
• [学会発表] 免疫活性型核酸の立体化による活性増強とDDS 開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西川元也, 高橋有己, 高倉喜信
  • 学会等名: 日本薬剤学会第26年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20110529-31
• [学会発表] DNA の立体化による核酸医薬の高機能化とDDS 開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西川元也
  • 学会等名: 創剤フォーラム第17回若手研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-11-19