薬物代謝の連鎖 ～ＣＹＰ分子種の協同と競合による薬物代謝の網羅的解析～

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390011
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 宇野 公之 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00183020)
• 研究分担者: 青山 浩 大阪大学, 大学院・薬学研究科, 准教授 (60291910) ; 山下 沢 大阪大学, 大学院・薬学研究科, 招聘准教授 (70398246)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 薬物代謝

研究概要

シトクロムP450（CYP）は薬物代謝の中心的役割を演じる重要な酵素であり、５種のヒト肝CYPによって市販薬物の90%以上が代謝される。本研究では、５種のCYPが薬物代謝の連鎖にどのようにかかわるかを調べた。抗うつ薬アミトリプチリンは主としてCYP1A2、2C19、2D6で代謝されるが、構造が類似しているにもかかわらず、その代謝産物ノルトリプチリンに対する代謝活性は低下することが分かった。また、2C19とアミノ酸配列や立体構造がほぼ同一の2C9はアミトリプチリンをほとんど代謝しないが、その薬物特異性は72位アミノ酸の塩基性によって支配されていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of Cytochrome P450 2C19 and 2C9 Amino Acid Residues 72 and 241 on Metabolism of Tricyclic Antidepressant Drugs (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamer Zekry Attia, Taku Yamashita, Mohamed Abdelkhalek Hammad, Akinori Hayasaki, Takumi Sato, Masayoshi Miyamoto, Yuki Yasuhara, Takashi Nakamura, Yusuke Kagawa, Hirofumi Tsujino, Mahmoud Ahmed Omar, Osama Hassan Abdelmageed, Sayed Mohamed Derayea, Tadayuki Uno
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull 巻: 62巻 ページ: 176-181
  • DOI: 10.1248/cpb.c13-00800
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Cytochrome P450 Mediated Metabolism of Three Central Nervous System Acting Drugs (2012)
  • 著者名/発表者名: Tamer Zekry Attia, Taku Yamashita, Masayoshi Miyamoto, Atsushi Koizumi, Yuki Yasuhara, Jun-ichi Node, Yumi Erikawa, Yumi Komiyama, Chiaki Horii, Mayu Yamada, Mahmoud Ahmad Omar, Osama Hassan Abdelmageed, Sayed Mohamed Derayea, Tadayuki Uno
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull 巻: 60巻 ページ: 1544-1549
  • DOI: 10.1248/cpb.c12-00719
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular Analysis of Human Drug Metabolizing Enzyme, Cytochrome P450 (2013)
  • 著者名/発表者名: Tadayuki Uno
  • 学会等名: The Eighth Indochina Conference on Pharmaceutical Sciences
  • 発表場所: Ho Chi Minh City, Vietnam
  • 年月日: 2013-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] CYP3A4における薬物結合様式の分光学的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 倉橋 拓也, 小泉 温史, 山下 沢, 宇野 公之
  • 学会等名: 第23回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • 発表場所: 西東京
  • 年月日: 2013-06-21
• [学会発表] サイトグロビンの配位子結合性に対する両末端ドメインの影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 花井 舜平, 辻野 博文, 宇野 公之
  • 学会等名: 第23回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • 発表場所: 西東京
  • 年月日: 2013-06-21
• [学会発表] Effect of Single Nucleotide Polymorphisms(SNPs) on the Activation of Procarcinogens in Human CYP1A2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Tadayuki Uno, Jun-ichi Node, Sakiko Morita, Akihide Tsujimoto, Taku Yamashita, Hiroshi Aoyama
  • 学会等名: Seventh International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2012-07-05
• [学会発表] Effects of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) on Drug Metabolism in Human CYP2C9 (2012)
  • 著者名/発表者名: Tadayuki Uno, Yumi Erikawa, Masayoshi Miyamoto, Yuki Yasuhara, Taku Yamashita, Hiroshi Aoyama
  • 学会等名: Seventh International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2012-07-05
• [学会発表] Effects of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) on the Interaction of Human CYP reductase with CYP2C19 and Its Drug Metabolizing Properties (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮本 正芳, 飯賀 由実子, 松本 麻希, 安原 由樹, 青山 浩, 山下 沢, 宇野 公之
  • 学会等名: 第22回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2012-05-31
• [学会発表] The role of lipid membrane in the course of drug metabolism by cytochrome P450 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宇野 公之, 安原 由樹, 宮本 正芳, 山田 麻由, 山下 沢, 青山 浩
  • 学会等名: 第22回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2012-05-31
• [学会発表] Effects of SNPs on the metabolism of Amitriptyline in CYP2D6 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宇野 公之, 堀井 千明, 山田 麻由, 上村 真司, 青山 浩, 山下 沢
  • 学会等名: 第22回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2012-05-31
• [学会発表] Three Cytochrome P450s Responsible for the Metabolism of Amitriptyline and Imipramine (2011)
  • 著者名/発表者名: Tadayuki Uno, Mayu Yamada, Shinji Uemura, Sakiko Morita, Maki Matsumoto, Hiroshi Aoyama, Taku Yamashita
  • 学会等名: 15th International Conference on Biological Inorganic Chemistry
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2011-08-08
• [学会発表] Effect of Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) on the Drug Binding and Metabolizing Properties of Human CYP2C19 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tadayuki Uno, Masayoshi Miyamoto, Yumiko Iiga, Maki Matsumoto, Hiroshi Aoyama, Taku Yamashita
  • 学会等名: 15th International Conference on Biological Inorganic Chemistry
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2011-08-08