核酸医薬デリバリーにおける免疫活性化機構の解明とそのバイオ応用に関する研究

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390012
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 際田 弘志 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 非常勤講師 (50120184)
• 研究分担者: 石田 竜弘 徳島大学, 大学院・へルスバイオサイエンス研究部, 教授 (50325271)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: ＤＤＳ / ＰＥＧ / リポソーム / ABC現象 / Anti-PEG IgM / 免疫活性化

研究概要

核酸は新規医薬品として期待されているが、実用化には送達キャリアの開発が必須である。臨床応用可能なキャリアは薬理効果の優劣だけでなく、核酸・キャリア複合体と生体との相互作用に関する評価が必要である。本研究では、臨床的に問題となりうる、核酸・キャリア複合体投与時の初期免疫活性化機構の解明をおこない、siRNAに関してはTLR-7を介した、pDNAに関してはTLR-9を介した免疫活性化が生じていることを明らかにした。また、この免疫活性化を回避する方策として、PEGに代わる表面修飾剤としてポリグリセリンを見出した。臨床応用可能な核酸・キャリア複合体の開発に資する成果を得ることができた。

研究成果

• [雑誌論文] B cell-intrinsic toll-like receptor 7 is responsible for the enhanced anti-PEG IgM production following injection of siRNA-containing PEGylated lipoplex in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, Y., Abu Lila A., Shimizu, T., Ishida, T., Kiwada, H
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 184C ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation, characterization and in vivo biological activity of two distinct monoclonal anti-PEG IgMs (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y., Shimizu T., Mima Y., Abu Lila A., Ishida T., Kiwada H
  • 雑誌名: Toxicol. Appl. Pharmacol 巻: 277 ページ: 30-38
  • DOI: 10.1016/j.taap.2014.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of polyglycerol-coating to pDNA lipoplex for the evasion of the accelerated blood clearance (ABC) phenomenon in nucleic acid delivery (2014)
  • 著者名/発表者名: Abu Lila, A.S., Uehara, Y., Ishida, T., Kiwada, H
  • 雑誌名: J. Pharm. Sci 巻: 103 ページ: 557-566
  • DOI: 10.1002/jps.23823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abrogation of the accelerated blood clearance phenomenon by SOXL regimen : Promise for clinical application (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagao, A., Abu Lila, A.S., Ishida, T, Kiwada, H
  • 雑誌名: Int. J. Pharm 巻: 441 ページ: 395-401
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.11.015.11
• [雑誌論文] The co-delivery of oxaliplatin abrogates the immunogenic response to PEGylated siRNA-lipoplex (2013)
  • 著者名/発表者名: Alaaeldin, E.,, Abu Lila, A.S., Moriyoshi, N., Sarahan, H.A., Ishida, T., Khaled A. Khale, Kiwada, H
  • 雑誌名: Pharm. Res 巻: 30 ページ: 2344-2354
  • DOI: 10.1007/s11095-013-1078-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accelerated blood clearance of PEGylated liposomes containing doxorubicin upon repeated administration to dogs (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Ichihara, M., Hyodo, K., Yamamoto, E., Ishida, T., Kiwada, H., Ishihara, H., Kikuchi, H
  • 雑誌名: Int. J. Pharm 巻: 436 ページ: 636-643
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.07.049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-PEG IgM production by siRNA encapsulated in a PEGylated lipid nanocarrier is dependent on the sequence of the siRNA (2011)
  • 著者名/発表者名: Tagami T., Uehara Y., Moriyoshi N., Ishida T., Kiwada H
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 151 ページ: 149-154
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2010.12.013
  • 査読あり
• [学会発表] 抗がん剤による腫瘍内微小環境変化を利用した新規DDSの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘, 際田弘志
  • 学会等名: 第29回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 京都テルサ(京都府京都市)
  • 年月日: 2013-07-04
• [学会発表] PEG 修飾ナノキャリア投与時に惹起される免疫応答~抗PEG-IgM 分泌誘導とナノキャリアの体内動態への影響~ (2011)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘
  • 学会等名: 広島臓器移植セミナー
  • 発表場所: 広島大学医学部(広島県広島市)
  • 年月日: 2011-08-10
• [学会発表] 腫瘍内微小環境変化を利用した核酸デリバリー戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石田竜弘
  • 学会等名: 遺伝子・デリバリー研究会第11回夏期セミナー
  • 発表場所: 三翠園ホテル(高知県高知市)
  • 年月日: 2011-08-09
• [学会発表] Biological responses against lipid membrane containing PEG (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishida, T., Kiwada, H
  • 学会等名: 3rd International Symposium on Surface and Interface of Biomaterials (SIB2011)
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館(北海道札幌市)
  • 年月日: 2011-07-14