癌転移におけるコンドロイチン硫酸の役割に関する分子メカニズムの解明

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390016
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 菅原 一幸 北海道大学, 先端生命科学研究科(研究院), 学術研究員 (60154449)
• 研究分担者: 山田 修平 北海道大学, 大学院・先端生命科学研究院, 准教授 (70240017)
• 連携研究者: 水本 秀二 名城大学, 薬学部, 助教 (40443973)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 癌 / 転移 / コンドロイチン硫酸 / ヘパラン硫酸 / RAGE / ルイス肺癌細胞 / グリコサミノグリカン / プロテオミクス

研究概要

本研究では、癌の転移の分子メカニズムにおけるコンドロイチン硫酸(CS)の役割を解明し、CSを用いた創薬の可能性を追求した。その結果、肺癌細胞の転移に関わるCS鎖の受容体として, Receptor for Advanced Glycation End-products (RAGE)を同定した。さらに、CSの合成に関わる酵素の遺伝子発現を抑制すると、肺への癌細胞の転移が阻害されることも見出した。従って、CSの癌転移における役割の解明だけでなく、将来的な抗癌剤の開発に繋がるものと考えられる。これらの成果について国際誌に原著論文３報、総説２報を発表した。また、国内・国際学会での発表を15回行った。

研究成果

• [雑誌論文] Glycosaminoglycans are functional ligands for Receptor for Advanced Glycation End-products (RAGE) in tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Shuji Mizumoto, Kazuyuki Sugahara
  • 雑誌名: FEBS Journal 巻: 280(10) ページ: 2462-2470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of N-acetylgalactosamine 4-sulfate 6-O-sulfotransferase involved in chondroitin sulfate synthesis is responsible for pulmonary metastasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Shuji Mizumoto, Moto Watanabe, Shuhei Yamada, Kazuyuki Sugahara
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2013 ページ: 656319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific interaction of the envelope glycoproteins E1 and E2 with liver heparan sulfate involved in the tissue tropismatic infection by hepatitis C virus (2012)
  • 著者名/発表者名: Fumi Kobayashi, Shuhei Yamada, Shuhei Taguwa, Chikako Kataoka, Satomi Naito, Yoshiki Hama, Hideki Tani, Yoshiharu Matsuura, Kazuyuki Sugahara
  • 雑誌名: Glycoconjugate Journal 巻: 29(4) ページ: 211-220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) Functions as a Receptor for Specific Sulfated Glycosaminoglycans, and Anti-RAGE Antibody or The Sulfated Glycosaminoglycans Delivered in vivo Inhibit Pulmonary Metastasis of Tumor Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Shuji Mizumoto, Jun Takahashi, Kazuyuki Sugahara
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 287(23) ページ: 18985-18994
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of HNK-1 Sulfotransferase in the Biosynthesis of Chondroitin Sulfate and the GlcUA(3-O-sulfate)-Gal-Gal-Xyl Tetrasaccharide Found in α-Thrombomodulin from Human Urine (2011)
  • 著者名/発表者名: Taishi Hashiguchi, Shuji Mizumoto, Yuko Nishimura, Jun-ichi Tamura, Shuhei Yamada, Kazuyuki Sugahara
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 286(38) ページ: 33003-33011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique heparan sulfate from shrimp heads exhibits a strong inhibitory effect on infections by dengue virus and Japanese encephalitis virus (2011)
  • 著者名/発表者名: Jiancheng Chen, Shuhei Yamada, Yoshiki Hama, Ajaya Kumar Shetty, Takanari Kobayashi, Hiroshi Oda, Kosuke Seiki, Eunmi Kim, Takashi Kimura, Naonori Takahashid, Kazuya Hidari, Takashi Suzuki, Yasuo Suzuki, Kazuyuki Sugahara
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 412(1) ページ: 136-142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Faulty initiation of proteoglycan synthesis causes cardiac and joint defects (2011)
  • 著者名/発表者名: Sevjidmaa Baasanjav, Lihadh Al-Gazali, Taishi Hashiguchi, Shuji Mizumoto, Bjoern Fischer, Denise Horn, Dominik Seelow, Bassam R. Ali, Samir A.A. Aziz, Ruth Langer, Ahmed A.H. Saleh, Christian Becker, Gudrun Nürnberg, Vincent Cantagrel, Joseph G. Gleeson, Delphine Gomez, Jean-Baptiste Michel, Sigmar Stricker, Tom H. Lindner, Peter Nürnberg, Kazuyuki Sugahara, Stefan Mundlos, Katrin Hoffmann
  • 雑誌名: American Journal of Human Genetics 巻: 89(1) ページ: 15-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paradoxical effects of chondroitin sulfate-E on Japanese encephalitis viral infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Eunmi Kim, Megumi Okumura, Hirofumi Sawa, Tadaaki Miyazaki, Daisuke Fujikura, Shuhei Yamada, Kazuyuki Sugahara, Michihito Sasaki, Takashi Kimura
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 409(4) ページ: 717-722
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dermatan sulfate epimerase 2 is the predominant isozyme in the formation of the chondroitin sulfate/dermatan sulfate hybrid structure in postnatal developing mouse brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Chizuru Akatsu, Shuji Mizumoto, Tomoyuki Kaneiwa, Marco Maccarana, Anders Malmström, Shuhei Yamada, Kazuyuki Sugahara
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 21(5) ページ: 565-574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evolution of Glycosaminoglycans : Comparative Biochemical Study (2011)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Yamada, Kazuyuki Sugahara, Suat Özbek
  • 雑誌名: Communicative & Integrative Biology 巻: 4 ページ: 150-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Demonstration of the hepatocyte growth factor signaling pathway in the in vitro neuritogenic activity of chondroitin sulfate from ray fish cartilage (2011)
  • 著者名/発表者名: Taishi Hashiguchi, Takanari Kobayashi, Duriya Fongmoon, Ajaya Kumar Shetty, Shuji Mizumoto, Nobuyuki Miyamoto, Toshikazu Nakamura, Shuhei Yamada, Kazuyuki Sugahara
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (General Subjects) 巻: 1810(4) ページ: 406-413
  • 査読あり
• [学会発表] Mechanism of glycosaminoglycan -mediated tumor metastasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Sugahara, Shuji Mizumoto
  • 学会等名: The 27th International Carbohydrate Symposium
  • 発表場所: Indian Institute of Science (India)
  • 年月日: 2014-01-15
  • 招待講演
• [学会発表] Development of novel monoclonal antibodies against chondroitin sulfate, and their application to glycobiology and glycopathology (2013)
  • 著者名/発表者名: Peraphan Pothacharoen, Duriya Fongmoon, Shuji Mizumoto, Kazuyuki Sugahara, Prachya Kongtawlert
  • 学会等名: The 5th annual conference for Asian Communications of Glycobiology and Glycotechnology
  • 発表場所: Khon Kaen University (Thailand.)
  • 年月日: 20131014-18
• [学会発表] Novel Class of Tetrahydropyridine-fused Pyrazoles, Isoxazolines, and HS-Mimetic Small Molecules as Anti-cancer Agents (2013)
  • 著者名/発表者名: Rangappa KS, Basappa, Mantelingu K, Sadashiva MP, Feng Li, Gautam Sethi, Kazuyuki Sugahara
  • 学会等名: The 14th tetrahedron symposium
  • 発表場所: Hilton Vienna (Austria)
  • 年月日: 20130625-28
• [学会発表] Mass preparation of oligosaccharides with intestinal absorption capacity by hydrolysis of chondroitin sulfate polysaccharides with subcritical water microreaction system (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Sugahara, Shuhei Yamada, Shuji Mizumoto, Keiichiro Matsushima, Haruo Ura, and Nobuyuki Miyamoto
  • 学会等名: The 13th International Conference on Functional and Medical Foods with Bioactive Compounds : Science and Practical Applications/The First International Symposium of Academic Society for Functional Foods and Bioactive Compounds
  • 発表場所: The Kyoto Prefectural University (Kyoto)
  • 年月日: 20130511-12
• [学会発表] Wobble chondroitin sulfate oligosaccharide motifs and mass production of oligosaccharides (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Sugahara
  • 学会等名: The 21st Symposium on Glycosaminoglycans
  • 発表場所: Villa Vigoni (Italy)
  • 年月日: 2013-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] Receptor for Advanced Glycation End-products (RAGE) Functions as Receptor for Sulfated Glycosaminoglycans (GAGs) : Anti-RAGE Antibody or Sulfated GAGs Inhibit Lung Metastasis of Tumor Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Sugahara, Jun Takahashi, Shuji Mizumoto
  • 学会等名: 22nd International Symposium on Glycoconjugates
  • 発表場所: Dalian Institute of Chemical Phisics, Chinese Academy of Sciences (China)
  • 年月日: 2013-06-28
• [学会発表] Receptor for Advanced Glycation End products (RAGE)は肺転移に関わるがん細胞表面のグリコサミノグリカン受容体として機能する (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋潤, 水本秀二, 菅原一幸
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡市)
  • 年月日: 20121215-16
• [学会発表] Receptor for Advanced Glycation End-products (RAGE) Functions as a Receptor for Pulmonary Metastasis Mediated by Sulfated Glycosaminoglycans (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Sugahara
  • 学会等名: 2nd International Anatomical Sciences and Cell Biology Conference/36th Annual Conference of the Anatomy Association of Thailand
  • 発表場所: Chiang Mai Univ. (Thailand)
  • 年月日: 20121206-08
  • 招待講演
• [学会発表] Receptor for Advanced Glycation End-products (RAGE) functions as a receptor for glycosaminoglycans involved in pulmonary metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Shuji Mizumoto, Jun Takahashi, Kazuyuki Sugahara
  • 学会等名: The 10th International Symposium for Future Drug Discovery and Medical Care
  • 発表場所: Hokkaido Univ. (Sapporo)
  • 年月日: 2012-10-03
• [学会発表] GAG signals involved in pulmonary metastasis of tumor cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Sugahara
  • 学会等名: The 20th Symposium on glycosaminoglycans
  • 発表場所: Villa Vigoni (Italy)
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] RAGEは癌細胞の肺転移に関わるコンドロイチン硫酸の受容体として機能する (2012)
  • 著者名/発表者名: 水本秀二, 高橋潤, 菅原一幸
  • 学会等名: 第31回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 鹿児島市民ホール(鹿児島市)
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] 糖鎖生物学による癌の肺転移の分子メカニズムの解明 抗癌剤開発に向けての洞察 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菅原一幸
  • 学会等名: 第16回未来創薬・医療イノベーションセミナー(国際会議)
  • 発表場所: 北海道大学 (札幌市)
  • 年月日: 2012-07-31
  • 招待講演
• [学会発表] がんの肺転移に関わるグリコサミノグリカン受容体(RAGE)の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋潤, 水本秀二, 菅原一幸
  • 学会等名: 第49回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2012-07-20
• [学会発表] Characterization of a receptor for glycosaminoglycans that mediate experimental lung metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Sugahara
  • 学会等名: The 15th Gordon Research Conference on Proteoglycans
  • 発表場所: Proctor Academy (USA)
  • 年月日: 2012-07-10
  • 招待講演
• [学会発表] Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE)は癌細胞の肺転移に関わるコンドロイチン硫酸の受容体として機能する (2012)
  • 著者名/発表者名: 水本秀二, 高橋潤, 菅原一幸
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部第138回例会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(札幌市)
  • 年月日: 2012-06-16
• [学会発表] ユニークな構造と機能をもつエビ頭部に由来するヘパラン硫酸 (2012)
  • 著者名/発表者名: 羽磨紀城, 陳建成, Ajaya Kumar Shetty, 小林孝成, 織田浩司, 清木興介, Eunmi Kim, 木村享史, 菅原一幸, 山田修平
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] がん細胞の肺転移に関わる硫酸化グリコサミノグリカンの受容体の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋潤, 水本秀二, 菅原一幸
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] グルクロン酸転移酵素-I の変異によって引き起こされる新規ラーセン様症候群 (2012)
  • 著者名/発表者名: 水本秀二, Sevjidmaa Baasanjav, Lihadh Al-Gazali, 橋口太志, Bjoern Fischer, Denise Horn, Dominik Seelow, Bassam R. Ali, Samir A.A. Aziz, Ruth Langer, Ahmed A.H. Saleh, Christian Becker, Gudrun Nürnberg, Vincent Cantagrel, Joseph G. Gleeson, Delphine Gomez, Jean-Baptiste Michel, Sigmar Stricker, Tom H. Lindner, Peter Nürnberg, Stefan Mundlos, Katrin Hoffmann, 菅原一幸
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] Shrimp head heparan sulfate with unique structure and function (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Hama, Chen Jiancheng, Ajaya Kumar Shetty, Takanari Kobayashi, Hiroshi Oda, Kosuke Seiki, Eunmi Kim, Takashi Kimura, Kazuyuki Sugahara, Shuhei Yamada
  • 学会等名: The IGP International Symposium 2012
  • 発表場所: Hokkaido Univ. (Sapporo)
  • 年月日: 2012-03-02
• [学会発表] Analysis of the expression pattern of dermatan sulfate epimerase-2, which is involved in the bipolar disorder, in the mouse brain during postnatal development (2011)
  • 著者名/発表者名: Chizuru Akatsu, Shuji Mizumoto, Tomoyuki Kaneiwa, Marco Maccarana, Anders Malmström, Shuhei Yamada, ○Kazuyuki Sugahara
  • 学会等名: The 9th International Symposium for Future Drug Discovery and Medical Care
  • 発表場所: Hokkaido Univ. (Sapporo)
  • 年月日: 20110929-30
• [学会発表] エビ頭部に由来するヘパラン硫酸の構造と生物活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 羽磨紀城, 陳建成, Ajaya Kumar Shetty, 小林孝成, 織田浩司, 清木興介, Eunmi Kim, 木村享史, 菅原一幸, 山田修平
  • 学会等名: 第30回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 長岡リリックホール(長岡市)
  • 年月日: 20110711-13
• [学会発表] ルイス肺癌細胞表面上のコンドロイチン硫酸E 構造の発現低下による転移抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 渡邊基夫, 水本秀二, 山田修平, ○菅原一幸
  • 学会等名: 第30回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 長岡リリックホール(長岡市)
  • 年月日: 20110711-13
• [学会発表] Involvement of HNK-1 Sulfotransferase in the Biosynthesis of Chondroitin Sulfate and the GlcUA(3-O-sulfate)-Gal-Gal-Xyl Tetrasaccharide Found in a-Thrombomodulin from Human Urine (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Hashiguchi, S. Mizumoto, Y. Nishimura, J. Tamura, ○S. Yamada, K. Sugahara
  • 学会等名: 7th International Conference on Proteoglycans
  • 発表場所: Q STATION (Australia)
  • 年月日: 2011-10-18
• [学会発表] Loss-of-function mutation of glucuronyltransferase-I causes Larsen-like syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: S. Baasanjav, L. Al-Gazali, T. Hashiguchi, ○S. Mizumoto, B. Fischer, D. Horn, D. Seelow, B. R. Ali, S.A.A. Aziz, R. Langer, A. A.H. Saleh, C. Becker, G. Nürnberg, V. Cantagrel, J. G. Gleeson, D. Gomez, J.-B. Michel, S. Stricker, T. H. Lindner, P. Nürnberg, K. Sugahara, S. Mundlos, K. Hoffmann
  • 学会等名: 7th International Conference on Proteoglycans
  • 発表場所: Q STATION (Australia)
  • 年月日: 2011-10-18
• [学会発表] A deficiency of glycosaminoglycans causes cardiac and joint disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Sevjidmaa Baasanjav, Lihadh Al-Gazali, Taishi Hashiguchi, ○ Shuji Mizumoto, Bjoern Fischer, Denise Horn, Dominik Seelow, Bassam R. Ali, Samir A.A. Aziz, Ruth Langer, Ahmed A.H. Saleh, Christian Becker, Gudrun Nürnberg, Vincent Cantagrel, Joseph G. Gleeson, Delphine Gomez, Jean-Baptiste Michel, Sigmar Stricker, Tom H. Lindner, Peter Nürnberg, Kazuyuki Sugahara, Stefan Mundlos, Katrin Hoffmann
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] Involvement of chondroitin sulphate E-type structure in the experimental metastasis of the Lewis lung carcinoma cell line (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Sugahara
  • 学会等名: The 3rd FEBS-MPST Advanced Lecture Course on Matrix Pathobiology, Signaling and Molecular Targets
  • 発表場所: Spetses Hotel and the Anargyrios College (Greece)
  • 年月日: 2011-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] ルイス肺癌細胞表面上のコンドロイチン硫酸E 構造の発現低下による転移抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 水本秀二, 渡邊基夫, 山田修平, 菅原一幸
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部第136回例会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(札幌市)
  • 年月日: 2011-05-21
• [学会発表] エビ頭部由来へパラン硫酸の構造と機能の研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 陳建成, 羽磨紀城, Ajaya Kumar Shetty, 小林孝成, 織田浩司, 清木興介, 木村享史, 高橋尚徳, 左一八, 鈴木隆, 鈴木康夫, ○山田修平, 菅原一幸
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部第136回例会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(北海道)
  • 年月日: 2011-05-21
• [図書] 「ISCSM2011 Chondroitin sulfate E-type structure at tumor cell surface is involved in experimental metastasis (Chapter 3)」, Advances in Experimental Medicine and Biology "Biochemical Roles of Eukaryotic Cell Surface Macromolecules", (P. R. Sudhakaran and A. Surolia, eds) (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Sugahara, Shuji Mizumoto
  • 総ページ数: 33-45
  • 出版者: Springer, New York
• [図書] 「Bone and Skin Disorders Caused by a Disturbance in the Bioynthesis of Chondroitin Sulfate and Dermatan Sulfate 」, Extracellular matrix : Pathobiology and signaling , (N. Karamanos ed.) (2012)
  • 著者名/発表者名: Shuji Mizumoto, Kazuyuki Sugahara
  • 総ページ数: 97-118
  • 出版者: Walter De Gruyter, Berlin, Germany