孤発性アルツハイマー病の発症分子機構の解明

2011 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390017
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鈴木 利治 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (80179233)
• キーワード: アルツハイマー病 / 神経変性疾患 / 老化 / βアミロイド / APP

研究概要

アルツハイマー病(AD)の有力な発症原因物質βアミロイド(Aβ)は前駆体タンパク質APPが2回の連続的切断を受けて生成する。毒性の強いAβが生成・分泌される仕組みを解明する事は、ADの根本治療法を開発する上で不可欠である。本研究では、APPがJIP1を介してキネシン-1の軽鎖(KLC)に結合する分子機構を解明し、APPとモーター分子の結合解離を制御している制御機構の解明に取り組んだ。H23年度は、APPと競合的に同じモーターに結合するアルカデインの結合様式を詳細に解析した。その結果、APPと異なり、短いペプチド領域がkinesinn軽鎖に結合し、キネシンー1モーターを活性化している事を明らかにした。AD脳では、神経細胞内の輸送障害が神経毒性を示すか事が指摘されており、アルカデインとAPPの輸送のバランスの重要性が示唆された。
また、孤発性アルツハイマー病(SAD)の発症機構は多様であると考えられるが、SAD患者のCSF中のp3-Alcを測定したところ、γセクレターゼの触媒ユニットであるPSの遺伝子変異が無いにも関わらず、基質であるアルカデインのγ切断産物p3-Alcの切断が変化している事が明らかになった、このことは、SAD発症機構として、γ切断の異常があることが考えられた。p3-Alcをより非侵襲的に測定する目的で血液測定法を開発した。本方法はまだprimitiveであるため、γ切断の変化を捉える事はできないが血中送料を測定する事に成功した。複数コホートの患者血液のp3-Alcを測定したところ、AD患者で有意に高い結果を得た。このことは、SAD患者では、γセクレターゼの切断に質的もしくは量的な変化を与える異常が生じている可能性を示唆し、新たな治療薬・診断薬の開発に貢献した。H24年度以降、どのような生体内変化がγ切断に影響を与えるのかを解析してゆく。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

孤発性ADの新たな発症原因を提唱出来る成果を得て、診断法に役立てることが可能なp3-Alcの測定法を開発し、血液検査への道を拓いた。来年度に予定している発症原因の分子機構を解明できる道筋を開いた。TOP Journalへの掲載は出来なかったが、Annals of Neurology等のIFが10以上の雑誌に論文を掲載した。

今後の研究の推進方策

基礎研究と臨床研究を同時に進めることで、理論的にしっかりした疾患解析をより一層進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A small peptide sequence is sufficient for initiating kinesin-1 activation through part of TPR region of KLC1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawano, T., Araseki, M., Araki, Y., Kinjo, M., Yamamoto, T. and Suzuki, T
  • 雑誌名: Traffic 巻: 13 ページ: 834-848
  • DOI: 10.1111/j.1600-0854.2012.01350.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] FE65 as a link between VLDLR and APP to regulate their trafficking and processing (2012)
  • 著者名/発表者名: Dumanis, S., Chamberlain, K. A., Sohn, Y.J., Lee, Y. J., Guenette, S. Y., Suzuki, T., Mathews, P. W., Pak, D. T. S., Rebexk, G. W., Suh, Y-h., Park, H-S., Hoe, H-S
  • 雑誌名: Mol. Neurodegen er 巻: 7 ページ: 9
  • DOI: 10.1186/1750-1326-7-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of cognitive function in Alzheimer's disease model mice by genetic and pharmacological inhibition of the EP4 receptor (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, T., Namba, T., Takehara, M., Murao, N., Matsushima, T., Sugimoto, Y., Narumiya, S., Suzuki, T. and Mizushima, T
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 120 ページ: 795-805
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07567.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coordinate increase of γ-secretase reaction products in the plasma of some female Japanese sporadic Alzheimer's disease patients : quantitative analysis with a new ELISA system (2011)
  • 著者名/発表者名: Konnno, T., Hata, S., Hamada, Y., Horikoshi. Y., Nakaya, T., Saito, Y., Yamamoto, T., Yamamoto, T., Maeda, M., Sam Gandy., Akatsu, H., Suzuki, T. for J-ADNI
  • 雑誌名: Mol. Neurodegener 巻: 6 ページ: 76
  • DOI: 10.1186/1750-1326-6-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of heparin and enoxaparin on APP processing and Aβ production in primary cortical neurons from Tg2576 mouse (2011)
  • 著者名/発表者名: Cui, H., Hung, A. C., Klaver, D. W., Suzuki, T., Freeman, C., Narkowicz, C., Jacobson, G. and Small, D. H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e23007
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0023007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular trafficking of amyloid β-protein precursor (APP) regulated by novel function of X11-like (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y., Akiyama, M., Araki, Y., Sumioka, A., Shiono, M., Taru, H., Nakaya, T., Yamamoto, T. and Suzuki, T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 ページ: e22108
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0022108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cystein-rich intestinal protein 2 (CRIP2) acts as a repressor of NFkB-mediated pro-angiogenic cytokins transcription to suppress tumorigenesis and angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Cheung, K. L., Ko, JMY, Lung H-L., Chang K-W., Stanbridge, E. J., Zabarovsky, E. R., Tokino, T., Kashima, L., Suzuki, T., Kwong, D L-w., Chua, D., Tsao, S. W., Lung, M. L
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 108 ページ: 8390-8395
  • DOI: 10.1073/pnas.1101747108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of Alzheimer's disease-related phenotype by expression of heat shock protein 70 in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, T., Murao, N., Namba, T., Takehara, M., Adachi, H., Katsuno, M., Sobue, G., Matsushima, T., Suzuki, T., and Mizushima, T
  • 雑誌名: J. Neurosci 巻: 31 ページ: 5225-5234
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5478-10.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternative γ-secretase processing of γ-secretase substrates in common forms of mild cognitive impairment and Alzheimer disease : Evidence for γ-secretase dysfunction (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata, S., Fujishige, S., 21名略, Suzuki, T.
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 69 ページ: 1026-1031
  • DOI: DOI:10.1002/ana.22343.
  • 査読あり
• [学会発表] Intracellular Trafficking of the Amyloid β-Protein Precursor Regulated by PDZ domains of X11-Like (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y., Suzuki, T.
  • 学会等名: 51th The American society for cell biology annual meeting
  • 発表場所: Colorado Convention Center (USA)
  • 年月日: 20111203-20111207
• [学会発表] Molecular mechanism of kinesin-1 activation by Alcadeinα (2011)
  • 著者名/発表者名: Araseki, M., 4名略., Suzuki, T.
  • 学会等名: 51th The American society for cell biology annual meeting
  • 発表場所: Colorado Convention Center (USA)
  • 年月日: 20111203-20111207
• [学会発表] Altered processing of gamma-secretase substrates and clearance of pep tide products (Abeta and p3-Alc)as a pathogenesis of sporadic Alzheimer's disease. in "Invited Symposium 2-The pathological mechanisms underlying Alzheimer's disease" (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Hata, S.
  • 学会等名: Gerontology & Geriatrics 2011
  • 発表場所: Melbourne Convention and Exhibition Center (Australia)(招待講演)
  • 年月日: 20111023-20111027
• [学会発表] Alcadeinのγセクレターゼによる膜内切断機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: Piao Yi(朴懿)、羽田沙緒里、鈴木利治
  • 学会等名: 第84回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 20110921-20110924
• [学会発表] リン酸化によるAPPの膜マイクロドメインへの移行制御機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松島隆英、鈴木利治
  • 学会等名: 第84回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 20110921-20110924
• [学会発表] アポリポタンパク質EによるAlcadein代謝への影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村彩乃、羽田沙緒里、鈴木利治
  • 学会等名: 第84回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 20110921-20110924
• [学会発表] JIP-KLC1結合によるAPP輸送の効率化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 千葉杏子、野澤啓輔、荒関雅彦、齋藤有紀、金城政孝、鈴木利治
  • 学会等名: 第84回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 20110921-20110924
• [学会発表] アルツハイマー病の新たな生化学的マーカー、p3-Alcの早期診断マーカーとしての可能性の検証 (2011)
  • 著者名/発表者名: 羽田沙緒里、浦上克哉、谷口美也子、池内健、鈴木利治
  • 学会等名: 第1回日本認知症予防学会学術集会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター(鳥取)
  • 年月日: 20110909-20110911
• [学会発表] アルツハイマー病におけるγセクレターゼの機能変化を反映するAlcadein膜内の切断機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 朴懿、羽田沙緒里、鈴木利治
  • 学会等名: 第16回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター(大阪)
  • 年月日: 20110826-20110827
• [学会発表] Malfunction of HCN chanels in X11/X11L doubly deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y, Inoue, T., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
  • 年月日: 20110716-20110721
• [学会発表] Molecular mechanism of JIP1b-mediated APP association to kinesin-1 in APP transport and metabolic regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiba, K., 4名略., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
  • 年月日: 20110716-20110721
• [学会発表] Enhanced amyloidogenic processing of APP in Alcadein-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Gotoh, N., 4名略., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
  • 年月日: 20110716-20110721
• [学会発表] Quantification of plasma p3-Alcα level with sELISA systems (2011)
  • 著者名/発表者名: Fang, J., 6名略., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
  • 年月日: 20110716-20110721
• [学会発表] Alternative gamma-secretase processing in sporadic Alzheimer's disease suggested by p3-Alc peptide, metabolic product of Alcadein (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata, S., 4名略., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
  • 年月日: 20110716-20110721
• [学会発表] APP metabolism in brain of Alcadein alpha CTF transgenic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., 3名略., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
  • 年月日: 20110716-20110721
• [学会発表] Alcadeine epsilon-cleavage followed by gamma-cleavage (2011)
  • 著者名/発表者名: Piao, Y., Hata, S., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
  • 年月日: 20110716-20110721
• [学会発表] Intracellular trafficking and metabolism of APP regulated by novel functi on of X11L (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Porte de Versailles (France)
  • 年月日: 20110716-20110721
• [学会発表] Increased levels of soluble p3-Alcadeinα in plasma of patients with Alzheimer's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamogawa, K., Kohara, K., 10名略., Suzuki, T.
  • 学会等名: American Academy of Neurology 63rd AAN Annual meeting
  • 発表場所: Hawai'I Convention Center (USA)
  • 年月日: 20110409-20110416
• [図書] Alzheimer's disease as a membrane-associated enzymopathy of β-amyloid precursor protein (APP) secretases, in "Lipids and Cellular Membranes in Amyloid Disease" (Eds by Jelinek, R.) (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata, S., Saito, Y., Suzuki, T.
  • 総ページ数: 177-194
  • 出版者: Wiley-VCH (ISBN : 978-3-527-32860-4)
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/shinkei/index.html