新規創薬標的としての細胞内カルシウム正帰還制御機構と関連イオンチャネル分子群

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390020
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 今泉 祐治 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60117794)
• 研究分担者: 大矢 進 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (70275147) ; 山村 寿男 名古屋市立大学, 薬学研究科, 准教授 (80398362)
• 連携研究者: 樋口 恒彦 名古屋市立大学, 薬学研究科, 教授 (50173159) ; 浅井 清文 名古屋市立大学, 医学研究科, 教授 (70212462) ; 広野 修一 北里大学, 薬学部, 教授 (30146328)
• 研究期間 (年度): 2011-11-18 – 2014-03-31
• キーワード: 薬理学 / イオンチャネル / 非興奮性細胞 / カルシウム活性化カリウムチャネル / 正帰還カルシウム制御機構 / 細胞内カルシウム動態 / 発現調節 / ストア作動性カルシウムチャネル

研究概要

非興奮性細胞（血管内皮、リンパ球、軟骨、気道上皮等）において、Ca2+活性化K+（KCa）チャネルやストア作動性Ca2+（SOC）チャネルが正帰還Ca2+制御機構の中心分子として機能し、各種刺激応答や病態形成に関与することを明らかにした。脳血管内皮細胞や軟骨細胞において、CRACチャネルがSOCチャネルの分子実体であり、細胞増殖を制御することが判明した。炎症疾患モデル動物由来リンパ球においては、中コンダクタンスKCaチャネルの発現変化と病態の関連を明らかにした。また、気道繊毛細胞では、ATP感受性K+チャネルが正帰還機構に関与し、繊毛運動を増強させて気道クリアランスを亢進させることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Spontaneous and nicotine-induced Ca^<2+> oscillations mediated by Ca^<2+> influx in rat pinealocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizutani H, Yamamura H, Muramatsu M, Kiyota K, Nishimura K, Suzuki Y, Ohya S, Imaizumi Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00014.2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of KCa3.1 K^+ channel in mesenteric lymph node CD4^+ T-lymphocytes from a mouse model of dextran sodium sulfate-induced inflammatory bowel disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohya S, Fukuyo Y, Kito H, Shibaoka R, Matsui M, Niguma H, Maeda Y, Yamamura H, Fujii M, Kimura K, Imaizumi Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00156.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] The multiple expression of Ca^<2+>-activated Cl^- channels via homo- and hetero-dimer formation of TMEM16A splicing variants in murine portal vein (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohshiro J, Yamamura H, Saeki T, Suzuki Y, Imaizumi Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 443(2) ページ: 518-23
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.11.117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caveolin-1 facilitates the direct coupling between large-conductance Ca^<2+>-activated K^+ (BK_<Ca>) and Cav1.2 Ca^<2+> channels and their clustering to regulate membrane excitability in vascular myocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Yamamura H, Ohya S, Imaizumi Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288(51) ページ: 36750-61
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.511485
  • 査読あり
• [雑誌論文] New screening system for selective blockers of voltage-gated K^+ channels using recombinant cell lines dyingupon single action potential (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Hayashi K, Ohya S, Yamamura H, Imaizumi Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 123(2) ページ: 147-58
  • DOI: 10.1254/jphs.13063FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of Ca^<2+> influx and ciliary beating by membrane hyperpolarization due to ATP-sensitive K^+ channel opening in mouse airway epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohba T, Sawada E, Suzuki Y, Yamamura H, Ohya S, Tsuda H, Imaizumi Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 347(1) ページ: 145-53
  • DOI: 10.1124/jpet.113.205138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overactive bladder mediated by accelerated Ca^<2+> influx mode of Na^+/Ca^<2+> exchanger in smooth muscle (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamura H, Cole WC, Kita S, Hotta S, Murata H, Suzuki Y, Ohya S, Iwamoto T, Imaizumi Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 305(3) ページ: C299-308
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00065.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the KCa3.1 K^+ channel in auricular lymph node CD4^+ T-lymphocyte function of the delayed-type hypersensitivity model (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohya S, Nakamura E, Horiba S, Kito H, Matsui M, Yamamura H, Imaizumi Y
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 169(5) ページ: 1011-23
  • DOI: 10.1111/bph.12215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Facilitated hyperpolarization signaling in vascular smooth muscle-overexpressing TRIC-A channels (2013)
  • 著者名/発表者名: Tao S, Yamazaki D, Komazaki S, Zhao C, Iida T, Kakizawa S, Imaizumi Y, Takeshima H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288(22) ページ: 15581-9
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.435396
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct molecular interaction ofcaveolin-3 with KCa1.1 channel in living HEK293 cell expression system (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Yamamura H, Ohya S, Imaizumi Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 430(3) ページ: 1169-74
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.12.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total internal reflection fluorescence imaging ofCa^<2+>-induced Ca^<2+> release in mouse urinary bladder smooth muscle cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamura H, Imaizumi Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 427(1) ページ: 54-9
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.08.145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of the large-conductance Ca^<2+>-activated K^+ channel, KCa1.1 in the prostatic stromal cells of benign prostate hyperplasia (2012)
  • 著者名/発表者名: Niwa S, Ohya S, Kojima Y, Sasaki S, Yamamura H, Sakuragi M, Kohri K, Imaizumi Y
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 35(5) ページ: 734-44
  • DOI: 10.1248/bpb.35.737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of IP3 formation in thevoltage-dependent regulation of the Ca^<2+> concentration in porcine coronary arterial smooth muscle cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamura H, Ohya S, Muraki K, Imaizumi Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 342(2) ページ: 486-96
  • DOI: 10.1124/jpet.112.194233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of recombinant cell line co-expressing mutated Nav1.5, Kir2.1, and hERG for the safety assay of drug candidates (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuji M, Ohya S, Yamamura H, Imaizumi Y
  • 雑誌名: J Biomol Screen 巻: 17(6) ページ: 773-84
  • DOI: 10.1177/1087057112442102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular assembly and dynamics of fluorescent protein-tagged single KCa1.1 channel in expression system and vascular smooth muscle cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamura H, Ikeda C, Suzuki Y, Ohya S, Imaizumi Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 302(8) ページ: C1257-68
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00191.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] イオンチャネル標的創薬におけるHTSの現状と展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤井将人, 大矢進, 山村寿男, 今泉祐治
  • 雑誌名: 日薬理誌 巻: 138(6) ページ: 229-33
  • DOI: 10.1254/fpj.138.229
  • 査読あり
• [雑誌論文] 創薬標的としてのイオンチャネル・トランスポーターの新たな研究法・検索法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子周司, 今泉祐治
  • 雑誌名: 日薬理誌 巻: 138(6) ページ: 227
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22303567
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serotonin augments gut pacemaker activity via 5-HT3 receptors (2011)
  • 著者名/発表者名: Liu HN, Ohya S, Nishizawa Y, Sawamura K, Iino S, Syed MM, Goto K, Imaizumi Y, Nakayama S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(9) ページ: e24928
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0024928
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIC-A channels in vascular smooth muscle contribute to blood pressure maintenance (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Tabara Y, Kita S, Hanada H, Komazaki S, Naitou D, Mishima A, Nishi M, Yamamura H, Yamamoto S, Kakizawa S, Miyachi H, Yamamoto S, Miyata T, Kawano Y, Kamide K, Ogihara T, Hata A, Umemura S, Soma M, Takahashi N, Imaizumi Y, Miki T, Iwamoto T, Takeshima H
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 14(2) ページ: 231-41
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2011.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of Kir2.1 by ER stress facilitates cell death of brain capillary endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kito H, Yamazaki D, Ohya S, Yamamura H, Asai K, Imaizumi Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 411(2) ページ: 293-8
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.06.128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intermediate-conductance Ca^<2+>-activated K^+ channel, KCa3.1, as a novel therapeutic target for benign prostatic hyperplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohya S, Niwa S, Kojima Y, Sasaki S, Sakuragi M, Kohri K, Imaizumi Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 338(2) ページ: 528-36
  • DOI: 10.1124/jpet.111.182782
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of dominant-negative spliced variants of the intermediate conductance Ca^<2+>-activated K^+ channel, KCa3.1, in immune function of lymphoid cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohya S, Niwa S, Yanagi A, Fukuyo Y, Yamamura H, Imaizumi Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(19) ページ: 16940-52
  • DOI: 10.1074/jbc.M110.184192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of Kir2 potassium channels to ATP-induced cell death in brain capillary endothelial cells and reconstructed HEK293 cell model (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Kito H, Yamamoto S, Ohya S, Yamamura H, Asai K, Imaizumi Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 300(1) ページ: C75-86
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00135.2010
  • 査読あり
• [学会発表] 脳血管内皮細胞の細胞周期進行に対するCARC チャネルの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鬼頭宏彰, 山村寿男, 鈴木良明, 大矢進, 浅井清文, 今泉祐治
  • 学会等名: 日本薬学会第134回年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-30
• [学会発表] BK チャネル‐VDCC 複合体形成 及び血管平滑筋細胞機能に対する カベオリン1 /カベオラの寄与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木良明, 山村寿男, 大矢進, 今泉祐治
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-30
• [学会発表] Na^+/Ca^<2+>交換体の逆回転亢進によって生じる過活動膀胱 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山村寿男, William C. Cole, 喜多紗斗美, 堀田真吾, 村田秀道, 鈴木良明, 大矢進, 岩本隆宏, 今泉祐治
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-30
• [学会発表] 炎症性腸疾患モデルマウスの腸間膜リンパ節CD^<4+>陽性リンパ球におけるカルシウム活性化カリウムチャネルKCa3.1 活性化機構における機能制御分子の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柴岡里奈, 松井未来, 福与由香, 仁熊宏樹, 藤井正徳, 山村寿男, 今泉祐治, 大矢進
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-28
• [学会発表] 蛍光ビーズを用いた気道クリアランス評価系の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大羽輝弥, 澤田英士, 鈴木良明, 山村寿男, 大矢進, 今泉祐治
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] 新規BKαスプライスバリアント体によるBK チャネル機能修飾機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木良明, 大矢進, 山村寿男, 今泉祐治
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] 門脈圧亢進症モデルマウスの門脈におけるTMEM16A の発現解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 近藤 るびい, 大城 隼也, 鈴木 良明, 山村 寿男, 今泉 祐治
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] マウス門脈において機能発現するTMEM16A スプライスバリアント体の特性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大城隼也, 佐伯尚紀, 山村寿男, 鈴木良明, 大矢進, 今泉祐治
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] 脳血管内皮細胞におけるCRAC チャネルを介した細胞周期制御機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鬼頭宏彰, 山村寿男, 鈴木良明, 大矢進, 浅井清文, 今泉祐治
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] ラット松果体で機能発現するCa^<2+>活性化Cl^-(TMEM16B)チャネル (2014)
  • 著者名/発表者名: 西村歌織, 山村寿男, 今泉祐治
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] 男性ホルモンによる大コンダクタンスCa^<2+>活性化K^+チャネル発現制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: Regis Azizieh, 大野晃稔, 大矢進, 山村寿男, 今泉祐治
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-20
• [学会発表] ヒト由来軟骨肉腫細胞株(OUMS-27)におけるCl^-チャネルの分子実体の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 栗田卓, 鈴木良明, 山村寿男, 大矢進, 今泉祐治
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-20
• [学会発表] 膀胱平滑筋Na^+/Ca^<2+>交換系の逆回転促進によって起こる過活動膀胱 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山村寿男, William C. Cole, 喜多紗斗美, 堀田真吾, 村田秀道, 鈴木良明, 大矢進, 岩本隆宏, 今泉祐治
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-20
• [学会発表] 腎血管性高血圧モデルマウスにおける腸間膜動脈の血管張力に対する内向き整流性K^+チャネル(Kir2.1)の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部美波, 丸山史登, 鈴木良明, 山村寿男, 大矢進, 今泉祐治
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-19
• [学会発表] マウス非妊娠・妊娠子宮平滑筋における細胞内Ca^<2+>制御機構機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松木克仁, 竹本将士, 鈴木良明, 山村寿男, 大矢進, 竹島浩, 今泉祐治
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-19
• [学会発表] 脳血管内皮細胞におけるCa^<2+> release-activated Ca^<2+> channel を介した細胞周期制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鬼頭宏彰, 山村寿男, 鈴木良明, 大矢進, 浅井清文, 今泉祐治
  • 学会等名: 第23回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-12-06
• [学会発表] 平滑筋収縮制御機構におけるCa^<2+>活性化Cl-チャネル(TMEM16A)の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山村寿男, 邊見智, 大城隼也, 近藤るびい, 鈴木良明, 今泉祐治
  • 学会等名: 生理研研究会2013「心血管膜輸送分子の構造・機能・病態の統合的研究戦略」
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2013-11-28
• [学会発表] 門脈圧亢進症モデルマウスの門脈平滑筋におけるTMEM16A の発現変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 近藤るびい, 大城隼也, 鈴木良明, 山村寿男, 今泉祐治
  • 学会等名: 第124回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-11-01
• [学会発表] K_<ATP> チャネル活性化による繊毛運動活性化機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大羽輝弥, 澤田英士, 鈴木良明, 山村寿男, 大矢進, 今泉祐治
  • 学会等名: 第124回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-11-01
• [学会発表] 脳血管内皮細胞における細胞周期進行に対するCRAC チャネルの寄与の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鬼頭宏彰, 山村寿男, 鈴木良明, 大矢進, 浅井清文, 今泉祐治
  • 学会等名: 第124回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-11-01
• [図書] パートナー薬理学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 今泉 祐治
  • 総ページ数: 69-82
  • 出版者: 南江堂
• [備考]
  • URL: http://www.phar.nagoya-cu.ac.jp/hp/ysg/
• [産業財産権] イオンチャネルに作用する化合物のスクリーニング用材料及びその利用 (2011)
  • 発明者名: 今泉祐治, 藤井将人, 大矢進, 山村寿男
  • 権利者名: 公立大学法人名古屋市立大学, 株式会社チャネロサーチテクノロジー
  • 産業財産権種類: PCT出願
  • 産業財産権番号: PCT/JP2011/064967
  • 出願年月日: 2011-06-29
  • 外国