新規ビタミンＫ２合成酵素（ＵＢＩＡＤ１）の遺伝子欠損動物の作出と表現型解析

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23390022
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 岡野 登志夫 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (20131542)
• 研究分担者: 中川 公恵 神戸薬科大学, 薬学部, 准教授 (90309435)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 遺伝子改変動物 / ビタミンK2 / 合成酵素 / UBIAD1 / 全身性ノック・アウト / コンデショナル・ノックアウト / 神経 / 骨

研究概要

組織中に存在するビタミンK2は、摂取したビタミンK1から小腸で遊離したビタミンK3がリンパ管系および血流を経て組織へ移行し、酸化還元酵素により還元され、酵素Ubiad1によってプレニル化されて生成したものであることを証明した。Ubiad1の機能を明らかにするため、全身性Ubiad1遺伝子欠失マウスの作出を試みたが、胎生致死であった。Ubiad1 flox/floxマウスとNestin-Cre発現マウス、Osterix-Cre発現マウスあるいはSynapsin-Cre発現マウスとの交配により造血・神経組織特異的、骨組織特異的あるいはニューロン特異的Ubiad1遺伝子欠失マウスの作出に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Elevated fibroblast growth factor 23 exerts its effects on placenta and regulates vitamin D metabolism in pregnancy of hyp mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Okano T(12), 他13人
  • 雑誌名: J Bone Miner Res
  • DOI: 10.1002/jbmr.2186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver-specific γ -glutamyl carboxylase-deficient mice display bleeding diathesis and short life span (2014)
  • 著者名/発表者名: K Nakagawa(5), T Okano(6), 他9人
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(2) ページ: e88643
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088643.eCollection2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] The UBIAD1 prenyltransferase links menaquione-4 synthesis to cholesterol metabolic enzymes (2013)
  • 著者名/発表者名: Okano T(13), 他13人
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 34(2) ページ: 317-329
  • DOI: 10.1002/humu.22230.Epub2012Nov27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary Reference Intakes for Japanese 2010 : fat-soluble vitamins (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Terao J, Shidoji Y, Tamai H, Imai E, Okano T
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol 巻: 59 ページ: S57-S66
  • DOI: 10.3177/jnsv.59.S57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of gamma-glutamyl carboxylase gene polymorphism (R325Q) on the association between dietary vitamin K intake and gamma-carboxylation of osteocalcin in young adults (2013)
  • 著者名/発表者名: Okano T(6), 他7人
  • 雑誌名: Asia Pac J Clin Nutr 巻: 22(4) ページ: 646-654
  • DOI: 10.6133/apjcn.2013.22.4.01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Menadione (vitamin K_3) is a catabolic product of oral phylloquinone (vitamin K_1) in the intestine and a circulating precursor of tissue menaquinone-4 (vitamin K_2) in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa K (3), Okano T (12), 他10人
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288(46) ページ: 33071-33080
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.477356.Epub2013Sep30
  • 査読あり
• [雑誌論文] P450-Dependent Catabolism of vitamin K : ω-hydroxylation catalyzed by human CYP4F2 and CYP4F11 (2013)
  • 著者名/発表者名: Okano T (5), 他6人
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 52(46) ページ: 8276-8285
  • DOI: 10.1021/bi401208m.Epub2013Nov7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel method based on curvature analysis for estimating the dietary vitamin K requirement in adolescents (2012)
  • 著者名/発表者名: Okano T(10), 他9人
  • 雑誌名: Clin Nutr 巻: 31(2) ページ: 255-60
  • DOI: 10.1016/j.clnu.2011.10.006.Epub2011Nov9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replacement of the hydrophobic part of 9-cis-retinoic acid with cyclic terpenoid moiety results in RXR-selective agonistic activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa K(5), Okano T(6), 他7人
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 19(9) ページ: 2939-2949
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.03.033.Epub2011Mar21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of new vitamin K analogues as steroid and xenobiotic receptor (SXR) agonists : insights into the biological role of the side chain part of vitamin K (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa K(4), Okano T(9), 他7人
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 54(13) ページ: 4918-4922
  • DOI: 10.1021/jm200201k.Epub2011Jun20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of novel vitamin K2 analogues with modification at the ω -terminal position and their biological evaluation as potent steroid and xenobiotic receptor (SXR) agonists (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa K(3), Okano T(8), 他6人
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 54(12) ページ: 4269-4273
  • DOI: 10.1021/jm200025f.Epub2011May26
  • 査読あり
• [学会発表] 新規ヒト膜結合型ビタミンK 合成酵素UBIAD1 の構造と機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 第52回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス(仙台)
  • 年月日: 2013-10-20
• [学会発表] Expression of Cardiovascular System-Related Genes in Vitamin D Receptor Knockout Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 2013 Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: ボルチモア(米国)
  • 年月日: 2013-10-07
• [学会発表] Plasma Concentration and Expression of Matrix Gla Protein (MGP) in Ectopic Calcification Model Rats (2013)
  • 著者名/発表者名: 津川 尚子, 岡野 登志夫(4), 他2人
  • 学会等名: 2013 Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: ボルチモア(米国)
  • 年月日: 2013-10-06
• [学会発表] Accumulation of Menaqunone-4 in the Bones of Mice Orally Given K vitamers and Its Biological Activity in Osteoblasts (2013)
  • 著者名/発表者名: 中川 公恵(1), 岡野登志夫(3), 他1人
  • 学会等名: 2013 Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: ボルチモア(米国)
  • 年月日: 2013-10-06
• [学会発表] ビタミンK の生合成と生理機能 : 新たな展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: フォーラム 2013衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂(福岡)
  • 年月日: 2013-09-14
• [学会発表] ビタミンD およびビタミンK の新たな作用メカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 第28回ROD-21 研究会
  • 発表場所: ホテル阪急エキスポパーク(大阪)
  • 年月日: 2013-09-07
• [学会発表] Structure and Function of a Novel Human Vitamin K Biosynthetic Enzyme, UBIAD1 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡野登志夫
  • 学会等名: National Institutes of Health (NIH), National Cancer Institute(NCI)
  • 発表場所: フレデリック(米国)
  • 年月日: 2012-10-17
• [学会発表] Statins and Bisphosphonates Inhibit Menaquione-4 Biosynthesis in Bone (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡野登志夫, 他
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research 2012 Annual Meeting
  • 発表場所: ミネアポリス(米国)
  • 年月日: 2012-10-15
• [学会発表] ビタミンD とK は骨で何をしているのか?~骨代謝調節における分子機構~ (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 第3回ライフサイエンスセミナー
  • 発表場所: 摂南大学理工学部(大阪)
  • 年月日: 2012-10-01
• [学会発表] 新規ヒト膜結合型ビタミンK 合成酵素UBIAD1 の構造と機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 第13回ERATO タンパク質関連情報交換会
  • 発表場所: 大阪大学理学研究科(大阪)
  • 年月日: 2012-07-30
• [学会発表] 骨で脂溶性ビタミンは何をしているのか?新たな機能の発見と創薬標的分子の検索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 第3回骨バイオサイエンス研究会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター(岡山)
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] The conversion of phylloquinone(vitamin K1) to menaquinone-4 (vitamin K2) in the body and its role in vitamin K nutrition (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 第2回国際ビタミン会議
  • 発表場所: コペンハーゲン(デンマーク)
  • 年月日: 2012-05-23
• [学会発表] ビタミンK の体内変換と骨代謝における役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知)
  • 年月日: 2012-04-19
• [学会発表] 脂溶性ビタミンの活性化とホルモン応答の多様性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学(北海道)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] ビタミンK2 研究の国際的な動向 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡野登志夫
  • 学会等名: 第15回Vitamin K & Aging 研究会
  • 発表場所: 経団連会館(東京)
  • 年月日: 2012-02-18
• [学会発表] ビタミンD およびK と骨代謝研究 : 最近の進歩と将来展望 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 第15回多摩骨代謝研究会
  • 発表場所: 吉祥寺東急イン(東京)
  • 年月日: 2012-01-28
• [学会発表] ビタミンK の体内変換とその分子栄養学的意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 日本栄養食糧学会近畿支部大会 支部創立50周年記念シンポジウム
  • 発表場所: 近畿大学(奈良県)
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] ビタミンD の骨作用 : 基礎研究および臨床研究の新たな展開 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 岩手県病院薬剤師会・盛岡薬剤師会・大正富山医薬品 共催講演会
  • 発表場所: 盛岡グランドホテル(岩手県)
  • 年月日: 2011-08-27
• [学会発表] ビタミンD およびビタミンK - 骨代謝に関する最近の話題 - (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2011-07-29
• [学会発表] Enzyme Responsible for the Conversion of Phylloquinone to Menaquinone-4 in Animal Tissues (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: FASEB SUMMER RESEARCH CONFERENCES Molecular, Structural & Clinical Aspects of Vitamin K & Vitamin K-Dependent Proteins
  • 発表場所: ケアフリー( 米国)
  • 年月日: 2011-06-28
• [学会発表] 新規ヒト型ビタミンK2(MK-4)合成酵素の発見とその栄養学的意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 第14回ビタミンK フォーラム
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2011-06-10
• [学会発表] 世界をリードするわが国の脂溶性ビタミン研究 : 現状と今後の展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第63回大会
  • 発表場所: 安田女子大学(広島県)
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] ビタミンD とビタミンK の基礎研究領域における新たな展開 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫
  • 学会等名: 第11回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2011-05-28
• [図書] ビタミンD と疾患 改訂版-基礎の理解と臨床への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫, 中川 公恵, 他
  • 総ページ数: 16-21, 48-59, 109-116, 130-138(248)
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 副甲状腺・骨代謝疾患診療マニュアル (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫, 他
  • 総ページ数: 13-15(210)
  • 出版者: 診断と診断社
• [図書] CKD-MBD ハンドブック 2ndEdition (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫, 他
  • 総ページ数: 46-52(320)
  • 出版者: 日本メディカルセンター
• [図書] ビタミンの新栄養学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫, 他
  • 総ページ数: 16(253)
  • 出版者: 講談社サイエンティフィク
• [図書] ビタミン・ミネラルの科学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡野 登志夫, 他
  • 総ページ数: 80-86(210)
  • 出版者: 朝倉書店
• [備考] 神戸薬科大学ホームページ
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/