樹状細胞の分化系列とレチノイン酸産生能のエピジェネティック制御の関係解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23390023
• 研究機関: 徳島文理大学
• 研究代表者: 岩田 誠 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (50160122)
• 研究分担者: 宋 時栄 徳島文理大学, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (00399693) ; 門脇 則光 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60324620)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• キーワード: 樹状細胞 / レチノイン酸 / エピジェネティック / RALDH2 / 腸管 / T細胞 / Sp1 / 免疫寛容

研究概要

腸やその関連リンパ組織にはレチノイン酸（RA）を産生する樹状細胞（DC）が存在し、RA依存性にT細胞の移動と機能分化を制御することで腸管免疫を制御する。しかし、RA産生の鍵を握るretinal dehydrogenase 2 (RALDH2)の発現誘導の分子機構は不明だった。マウスRALDH2遺伝子上流のプロモーター領域にはCpGリッチな領域が存在し、その特定部位への転写因子Sp1の結合がプロモーター活性を促進することをこれまでに明らかにした。このCpG領域をメチル化するとSp1による促進効果は抑制された。一方、正常マウスのDC、マクロファージ、T細胞においてはこの領域はほとんどメチル化されていなかった。しかし、サイトカインGM-CSFは、RAの存在下でconventional DCには強くRALDH2発現を誘導するが、plasmacytoid DC、マクロファージ、およびT細胞にはほとんど誘導しなかった。従って、他の転写制御機構の存在が考えられた。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤がGM-CSFによるRALDH2発現誘導を阻害したことから、ヒストンまたはSp1などのアセチル化がRALDH2発現誘導制御に関与することが示唆された。また、RALDH2プロモーター領域にはRA応答配列half-siteが存在し、RA受容体(RAR)/レチノイドX受容体(RXR)がこの配列に結合すると、RA依存性に転写が促進されることを見出した。このプロモーター領域近傍の塩基配列は、ヒトを含む哺乳類において良く保存されており、互いに共通の機序でRALDH2発現に必要なRAシグナルを制御していることが示唆された。さらに他の転写因子の寄与を示唆する結果も得ている。これらの結果に基づき、Flt3リガンドでマウス骨髄細胞から分化させたDCを用いて、高いRA産生能を持つDCを分化誘導する系を構築・改良した。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Retinoic acid and GM-CSF coordinately induce retinal dehydrogenase 2 (RALDH2) expression through cooperation between the RAR/RXR complex and Sp1 in dendritic cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohoka Y, Yokota-Nakatsuma A, Maeda N, Takeuchi H, and Iwata M
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9(5) ページ: e96512
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0096512
• [雑誌論文] Retinoic acid prevents mesenteric lymph node dendritic cells from inducing IL-13-producing inflammatory Th2 cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokota-Nakatsuma A, Takeuchi H, Ohoka Y, Kato C, Song SY, Hoshino T, Yagita H, Ohteki T, and Iwata M
  • 雑誌名: Mucosal Immunol
  • DOI: 10.1038/mi.2013.96
• [雑誌論文] Human CD1c+ myeloid dendritic cells acquire a high level of retinoic acid-producing capacity in response to vitamin D3 (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Kitawaki T, Fujita H, Iwata M, Iyoda T, Inaba K, Ohteki T, Hasegawa S, Kawada K, Sakai Y, Ikeuchi H, Nakase H, Niwa A, Takaori-Kondo A, and Kadowaki N.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191 ページ: 3153-3160
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1203517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoid X receptor agonists modulate Foxp3+ regulatory T cell and Th17 cell differentiation with differential dependence on retinoic acid receptor activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Yokota-Nakatsuma A, Ohoka Y, Kagechika H, Kato C, Song SY, and Iwata M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191 ページ: 3725-3733
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300032
  • 査読あり
• [雑誌論文] レチノイン酸によるTregの分化と機能の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田 誠
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 246 ページ: 857-863
• [学会発表] Identification of human dendritic cells producing a high level of retinoic acid (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Kitawaki T, Fujita H, Iwata M, Iyoda T, Inaba K, Ohteki T, Takaori-Kondo A, and Kadowaki N.
  • 学会等名: The 4th JSH International Symposium 2013
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 20130524-20130525
• [学会発表] レチノイン酸産生樹状細胞による免疫反応の制御
  • 著者名/発表者名: 岩田誠
  • 学会等名: 第9回 金沢大学消化器外科カンファレンス
  • 発表場所: 金沢大学附属病院
  • 招待講演
• [学会発表] 腸と免疫
  • 著者名/発表者名: 岩田誠
  • 学会等名: 第43回 日本薬学図書館協議会 近畿・中四国・九州地区協議会
  • 発表場所: 徳島文理大学香川キャンパス図書館
  • 招待講演
• [学会発表] ビタミンAによる食品免疫制御とその破綻
  • 著者名/発表者名: 岩田誠
  • 学会等名: 第６回 食品免疫学会シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学弥生講堂
  • 招待講演
• [学会発表] ビタミンAが左右する免疫（日本食品免疫学会賞受賞講演）
  • 著者名/発表者名: 岩田誠
  • 学会等名: 第９回 日本食品免疫学会学術大会
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術センター・伊藤謝恩ホール
  • 招待講演
• [学会発表] ビタミンA欠乏マウスの腸間膜リンパ節樹状細胞によるIL-13高産生性炎症性T細胞の分化誘導メカニズムの検討
  • 著者名/発表者名: 中妻彩、近藤弘子、夛田光、竹内一、大岡嘉治、加藤千恵子、宋時栄、岩田誠
  • 学会等名: 第12回 四国免疫フォーラム
  • 発表場所: 徳島文理大学香川キャンパス
• [学会発表] ビタミンD刺激によってレチノイン酸を高産生するヒト樹状細胞の同定
  • 著者名/発表者名: 佐藤貴之、北脇年雄、藤田晴之、岩田誠、伊豫田智典、稲葉カヨ、樗木俊聡、長谷川傑、河田健二、坂井義治、池内浩基、高折晃史、門脇則光
  • 学会等名: 第17回 日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 宇部
• [学会発表] 制御性T細胞分化におけるRXRシグナルの影響
  • 著者名/発表者名: 竹内一，中妻彩，大岡嘉治，影近弘之，宋時栄，岩田誠
  • 学会等名: 第24回 日本レチノイド研究会
  • 発表場所: 星薬科大学、東京
• [学会発表] ビタミンA欠乏マウスの腸間膜リンパ節樹状細胞によるIL-13高産生性炎症性T細胞の分化誘導と経口免疫寛容誘導の検討
  • 著者名/発表者名: 中妻彩、岩田誠
  • 学会等名: 第9回 日本食品免疫学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Involvement of the transcription factors Sp1, RARα/RXRα, and c-Rel in the regulation of RALDH2 expression in dendritic cells
  • 著者名/発表者名: Ohoka Y, Yokota-Nakatsuma A, Takeuchi H, and Iwata M.
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] Vitamin A prevents mesenteric lymph node dendritic cells from inducing IL-13-producing inflammatory Th2 cells
  • 著者名/発表者名: Yokota-Nakatsuma A, Takeuchi H, Ohoka Y, Ohteki T, and Iwata M.
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] Characterization of the role of retinoid X receptor signaling in the differentiation of Th17
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Yokota-Nakatsuma A, Ohoka Y, Kagechika H, Song SY, and Iwata M.
  • 学会等名: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] ビタミンA欠乏はIL-13産生炎症性T細胞を誘導し、食物抗原に対するアレルギー反応のリスクを増加させる
  • 著者名/発表者名: 中妻彩、岩田誠
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [図書] The Retinoids: Biology, Biochemistry and Disease. Chapter 23. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mora JR, and Iwata M.
  • 総ページ数: 未定
  • 出版者: John Wiley & Sons, Inc.
• [備考] 徳島文理大学 香川薬学部 生体防御学講座 業績
  • URL: http://kp.bunri-u.ac.jp/kph05/gyoseki.html
• [備考] 徳島文理大学 香川薬学部 生体防御学講座 研究内容
  • URL: http://kp.bunri-u.ac.jp/kph05/kenkyu.html
• [備考] Laboratory of Immunology: Publication
  • URL: http://kp.bunri-u.ac.jp/kph05/E-publications.html